EMERGENZA COVID-19: AIFA precisa che l’uso di Arbidol® (umifenovir) non è autorizzato in Europa e in USA

In data 18 marzo 2020, AIFA ha rilasciato un comunicato relativo ad Arbidol® (umifenovir) e al suo uso nel trattamento di COVID-19. Umifenovir è un antivirale commercializzato in Russia e in Cina per la prevenzione e il trattamento delle infezioni da virus dell’Influenza A e B [1]. Sebbene in Cina, in corso di epidemia da COVID-19, umifenovir sia stato utilizzato in alcuni pazienti in associazione ad altri trattamenti farmacologici, i dati a disposizione sono scarsi, di non elevata qualità scientifica ed ottenuti su un numero molto esiguo di pazienti. Umifenovir non ha ottenuto l’approvazione all’immissione in commercio né da EMA né dalla FDA e nel 2007 è stato dichiarato “farmaco obsoleto con efficacia non dimostrata” dal Comitato dell’Accademia Russa delle scienze mediche [2]. Al momento attuale, quindi, non sono disponibili evidenze scientifiche sufficienti a supportare l’efficacia di umifenovir nel trattamento della malattia COVID-19, o nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2, né tantomeno il suo utilizzo in sostituzione di altri trattamenti che in Italia sono stati messi a disposizione per i pazienti affetti da COVID-19.

In relazione alla presenza di offerte web per farmaci non autorizzati o falsificati, si segnala che l’acquisto di medicinali con prescrizione attraverso internet non è consentito dalla normativa italiana, ma è soprattutto estremamente pericoloso per la salute.

Bibliografia

1. AIFA – (https://www.aifa.gov.it/-/aifa-precisa-uso-umifenovir-su-covid-19-non-autorizzato-in-europa-e-usa-scarse-evidenze-scientifiche-sull-efficacia)

2. RAMS (Russian Academy of Medical Sciences) – (https://www.gastroscan.ru/handbook/121/9341)

EMERGENZA COVID-19: azioni intraprese da AIFA per favorire la ricerca e l'accesso ai nuovi farmaci per il trattamento del COVID-19

In data 17 marzo 2020, in seguito alla seduta della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) riunitasi in teleconferenza dall’11 al 13 marzo, AIFA ha rilasciato una comunicazione relativa alle azioni intraprese per favorire l’accesso precoce alle terapie e facilitare la conduzione di studi clinici sull’efficacia e la sicurezza delle nuove terapie utilizzate per il trattamento della malattia da COVID-19 [1]. In particolare, la CTS ha espresso parere favorevole in merito all’inserimento a carico del SSN (in deroga alla legge 648/96) dell’uso off-label dei farmaci clorochina e idrossiclorochina (antimalarici con dati preliminari di potenziale attività antivirale) e lopinavir/ritonavir o, in subordine, darunavir in combinazione con cobicistat o ritonavir (farmaci utilizzati per il trattamento dell’infezione da HIV) per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, la Commissione ha espresso parere favorevole in merito all’inserimento di interferon beta 1-a nella lista dei farmaci erogabili ai sensi della legge 648/96 (per tre mesi), con l’indicazione “Trattamento di supporto dei pazienti affetti da Covid-19” nei soggetti non trattati con steroidi.

Relativamente ai farmaci in fase di sperimentazione clinica, l’antivirale ramdesivir sarà reso disponibile tramite due studi clinici randomizzati autorizzatiin data 09/03/2020 da AIFA in soggetti con malattia COVID-19 moderata o severa e anche tramite la fornitura per uso compassionevole in soggetti gravi ricoverati in terapia intensiva [2]. L’accesso a tolicizumab,anticorpo monoclonale attualmente autorizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide e per la sindrome da rilascio di citochine, potrà avvenire per tutti i centri che ne fanno richiesta, tramite l’inserimento dei pazienti in un unico programma nazionale che comprende uno studio di fase 2 non randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con criteri ben definiti e una raccolta dati prospettica/retrospettiva di tutti i casi trattati nell’attuale emergenza COVID-19 [3]. Alla prossima seduta della CTS prevista per il 19 marzo, saranno discussi altri protocolli sperimentali, sia indipendenti sia preposti da Aziende farmaceutiche, con ulteriori alternative terapeutiche che potrebbero rappresentare nuove opzioni.

Bibliografia

1. AIFA (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/RICERCA_ACCESSO_NUOVI_FARMACI_PER_COVID-19_17.03.2020.pdf/119e1c6e-e62e-2b3e-af22-cc5c1ec6cc59)

2. CRFV Campania – News Farmacovigilanza (http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=927:aifa-l-italia-e-tra-i-paesi-che-sperimenteranno-l-antivirale-remdesivir-gilead-per-il-trattamento-del-covid-19&catid=72&Itemid=485&lang=it)

3. AIFA (https://www.aifa.gov.it/-/aifa-e-istituto-nazionale-per-lo-studio-e-la-cura-dei-tumeri-di-napoli-avviano-uno-studio-per-l-utilizzo-di-tocilizumab-nella-malattia-covid-19)

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza lo studio dell’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli per l’utilizzo del tocilizumab

In data 17/03/2020 AIFA ha annunciato l’autorizzazione alla conduzione dello studio, promosso dall’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli, per l’utilizzo del tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana. L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie e delle reazioni infiammatorie e, in quanto particolarmente espressa nelle malattie autoimmuni infiammatorie, rappresenta un importante target per la cura di patologie quali l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e l’artrite psoriasica. È indicato, in associazione a metotrexato (MTX), nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti con insufficiente risposta a farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Per la stessa indicazione terapeutica può essere utilizzato in monoterapia sia in caso di intolleranza al MTX, sia quando il trattamento con MTX risulti inappropriato. Il farmaco trova, inoltre, indicazione nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni con una risposta inadeguata alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici.  

Il razionale di utilizzo off-label del tocilizumab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 che presentano lesioni polmonari estese e elevati livelli di citochine non si basa sulla capacità del farmaco di uccidere il virus bensì, sulla capacità del tocilizumab di bloccare il recettore dell’interleuchina-6 impedendone così gli effetti.

È stato dimostrato che in pazienti affetti da COVID-19 l’organismo risponde alla presenza del patogeno attraverso la produzione di un eccesso di cellule immunitarie e di molecole di segnalazione in un pericoloso fenomeno chiamato tempesta di citochine o sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome – CRS).

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è una risposta infiammatoria sistemica che può essere innescata da una varietà di fattori come infezioni e trattamento con alcuni farmaci. La tempesta di citochine dovuta alla massiccia stimolazione delle cellule T è anche un patomeccanismo causato da gravi infezioni virali come l'influenza [1, 2]. I sintomi respiratori sono comuni nei pazienti con CRS. Casi lievi possono presentare tosse e tachipnea ma possono progredire fino alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) con dispnea, ipossiemia e opacità bilaterale alla radiografia del torace. A volte le ARDS possono richiedere la ventilazione meccanica. Da notare che nei pazienti con CRS la necessità di ventilazione meccanica spesso non è dovuta a difficoltà respiratoria ma è invece una conseguenza dell'incapacità di proteggere le vie aeree secondarie dalla neurotossicità [3]. I pazienti con CRS grave possono sviluppare insufficienza renale o segni di disfunzione cardiaca con ridotta frazione di eiezione. Inoltre, i pazienti con CRS grave presentano spesso perdite vascolari con edema periferico e polmonare. L'interleuchina 6 (IL-6) sembra avere un ruolo chiave nella fisiopatologia del CRS contribuendo alla comparsa di numerosi sintomi quali perdita vascolare, attivazione del complemento e della cascata della coagulazione che inducono il fenomeno della coagulazione intravascolare disseminata (DIC) [4, 5]. Inoltre, l'IL-6 contribuisce probabilmente alla cardiomiopatia che viene spesso osservata nei pazienti con CRS promuovendo la disfunzione miocardica [6].

Già nel 2017 la Food and Drug Administration (FDA) aveva autorizzato il tocilizumab per il trattamento della CRS causata dalla terapia CAR-T [7].

Alla luce dei dati disponibili, tocilizumab è stato utilizzato in Cina su 272 pazienti affetti da COVID-19 [8] e su 11 pazienti dell’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli mostrando risultati promettenti.

Pertanto, AIFA ha autorizzato la conduzione dello studio TOCIVID-19 il cui obiettivo è la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del tocilizumab nel trattamento della polmonite in corso di COVID-19.

Lo studio, promosso dall’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Napoli con l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e l’IRCCS di Reggio Emilia, e con la Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, si pone due obiettivi: da un lato produrre dati scientificamente validi sul trattamento, dall’altro consentire che l’uso attualmente già diffuso possa avviare un nuovo percorso che consenta di tracciare tutti i trattamenti e valutarne in maniera sistematica l’impatto terapeutico.

Sono previsti due gruppi di pazienti, ma il trattamento sarà uguale per tutti. Il primo gruppo (studio di fase 2) verificherà una ipotesi di riduzione della mortalità a un mese. Saranno trattati 330 pazienti ricoverati per polmonite da COVID-19 che mostrino i primi segni di insufficienza respiratoria o che siano stati intubati entro le ultime 24 ore. Il secondo gruppo (raccolta dati o studio osservazionale) è stato concepito con l’obiettivo di migliorare le modalità di gestione dell’emergenza in corso e includerà i pazienti già intubati da oltre 24 ore e i pazienti che siano già stati trattati prima della registrazione sia intubati che non intubati. Il numero di questi pazienti non è definito a priori poiché la numerosità deriverà dalla valutazione dei risultati della fase 2 e dall’andamento della pandemia. Allo studio potranno partecipare tutti i centri clinici che ne faranno domanda e verrà gestito dalla piattaforma web del promotore (l’Istituto Pascale di Napoli) che da anni viene utilizzata presso l’Unità Sperimentazioni Cliniche per la conduzione di studi clinici internazionali in oncologia. Lo studio sarà strettamente monitorato da un comitato di clinici e metodologi indipendenti che potranno verificare l’andamento dei risultati e valutarne la rilevanza.

Bibliografia

Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76:16–32.

de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, Hien VM, Smith GJD, Chau TNB, et al. Fatal outcome of human influenza a (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med. 2006;12:1203–7.

Hay KA, Hanafi L-A, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T cell therapy. Blood. 2017.

Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-70.

Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16:448–57.

Pathan N, Hemingway CA, Alizadeh AA, Stephens AC, Boldrick JC, Oragui EE, et al. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock. Lancet. 2004;363:203–9.

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome. 

http://www.xinhuanet.com/english/2020-03/06/c_138850924.htm

EMERGENZA COVID-19: Farmaci antinfiammatori non steroidei e gravi complicanze dell’infezione?

Sabato 14-03-2020, il Ministro della salute francese, Olivier Véran, sul suo profilo social ha vivamente esortato la popolazione a non assumere farmaci anti-infiammatori (sia non steroidei che steroidei) in corso di un’infezione perché potrebbe peggiorare l’infezione causata dal nuovo coronavirus, con possibili complicazioni. Il messaggio fa seguito alle segnalazioni pervenute da diversi medici in Francia di casi di giovani pazienti con Covid-19 e senza comorbidità che si trovano in gravi condizioni dopo aver assunto ibuprofene per la febbre.

Sul ruolo degli anti-infiammatori nel peggioramento di un’infezione esistente e nel mascheramento di una sintomatologia anche grave con il rischio di ritardare la diagnosi si era già espressa l’Agenzia Francese per la Sicurezza dei Medicinali e dei Prodotti Sanitari (ANSM) lo scorso Aprile. L’agenzia aveva, infatti, pubblicato un report di un progetto di farmacovigilanza, avviato nel giugno 2018, a seguito delle segnalazioni relative a gravi complicanze dell’infezione associate a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ibuprofene e ketoprofene, utilizzati nella febbre o nel dolore. L’indagine è stata condotta dai Centri Regionali di Farmacovigilanza di Tours e Marsiglia al fine di determinare se tali complicanze fossero state favorite dall’assunzione di FANS o se riflettessero l’evoluzione della patologia infettiva iniziale.

Dalla valutazione dei soli casi gravi verificatisi, a partire dall’anno 2000, in bambini e adulti senza fattori di rischio o comorbilità, è emerso che 337 erano attribuibili a ibuprofene e 49 a ketoprofene. Le complicazioni gravi maggiormente segnalate comprendevano infezioni cutanee (dermoipodermite, fascite necrotizzante), sepsi, infezioni pleuropolmonari (polmonite complicata da ascesso, pleurite) e infezioni neurologiche (empiema, ascesso cerebrale), ed hanno comportato ricovero ospedaliero o persino il decesso. Le complicanze sono state osservate dopo periodi di trattamento molto brevi (da 2 a 3 giorni), anche quando l’assunzione di FANS era associata a terapia antibiotica. In particolare, si sono verificate quando ibuprofene o ketoprofene sono stati prescritti o assunti come automedicazione per la febbre, ma anche per altre indicazioni come lesioni infiammatorie benigne della pelle (reazione locale, puntura d’insetto, ecc.) e manifestazioni respiratorie (tosse, infezione polmonare, ecc.). L’analisi di questi casi e la revisione della letteratura hanno suggerito che queste infezioni, in particolare dovute a streptococco, potrebbero essere aggravate dall’assunzione del FANS. Inoltre, l’analisi evidenzia che questi FANS sono ancora utilizzati nel trattamento per la varicella. A tal proposito, l’ANSM ha ricordato che i FANS sono già noti per essere in grado di causare gravi complicazioni batteriche della pelle (fascite necrotizzante) quando vengono utilizzati nel trattamento per la varicella [1].

E’ necessari però sottolineare che ad oggi non ci sono dati relativi ad un'associazione tra ibuprofene o altri FANS e polmonite nei pazienti con infezione da COVID-19 (tuttavia il consiglio generale è di usare il paracetamolo per mal di testa, febbre o tosse rispetto ai FANS).

Le informazioni disponibili fino ad oggi non supportano sospensioni o cambiamenti di terapia nei pazienti in trattamento cronico con i suddetti farmaci

Pertanto, si raccomanda di seguire le comunicazioni ufficiali delle Agenzie Regolatorie di farmaci su tali argomenti al fine di ottenere informazioni precise e sostenute da robuste evidenze scientifiche

Il CRFV è impegnato costantemente nella ricerca di evidenze scientifiche al fine di valutare efficacia e sicurezza soprattutto di farmaci già in uso potenzialmente utili per il trattamento di pazienti COVID-19.

Bibliografia

1. ANSM - Point d'Information (https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Anti-inflammatoires-non-steroidiens-AINS-et-complications-infectieuses-graves-Point-d-Information#_ftn1)