NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA su Esmya® (ulipristal acetato)

In data 23 marzo 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato una Nota Informativa Importante, concordata con Gedeon Richter PLC (titolare AIC della specialità medicinale) e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), relativamente al farmaco Esmya® 5 mg (ulipristal acetato) il cui rapporto rischio/beneficio è oggetto di revisione da parte di EMA a seguito di un nuovo caso di grave danno epatico in una paziente trattata con il farmaco [1].

Esmya® (ulipristal acetato) è attualmente approvato nell’UE per il trattamento intermittente e pre-operatorio di sintomi, da moderati a gravi, di fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva, perché, agendo come modulatore selettivo del recettore del progesterone, impedisce a quest’ultimo di favorire la crescita dei fibromi. Pertanto, Esmya® agisce in maniera diretta e tessuto-specifica sui fibromi, riducendone le dimensioni mediante inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi.

Nel 2018, il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) aveva finalizzato una prima revisione di Esmya^® 5 mg, resasi necessaria a seguito di segnalazioni di casi di danno epatico grave, inclusi 4 casi che avevano richiesto il trapianto epatico [2, 3]. Come misure di minimizzazione del rischio intraprese, l’utilizzo di ulipristal acetato 5 mg era stato limitato ed era stato raccomandato un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Nonostante l’aderenza alle misure di minimizzazione del rischio implementate, nel dicembre 2019 è stato segnalato un nuovo caso di grave danno epatico, con necessità di trapianto, a seguito del trattamento con Esmya®. Pertanto, il PRAC ha iniziato una seconda revisione del rapporto rischio/beneficio del farmaco, ma, a causa della gravità e dell’insorgenza del caso, sono state concordate alcune misure temporanee in attesa del completamento della stessa:

• Ritirare temporaneamente il farmaco dal mercato; 
• Non iniziare il trattamento in nuove pazienti;
• Interrompere la somministrazione del farmaco nelle donne già in trattamento;
• Effettuare il monitoraggio epatico entro 2-4 settimane dall’interruzione del trattamento; 
• Informare le pazienti del rischio di danno epatico, invitandole a riferire immediatamente qualsiasi segno/sintomo (nausea, vomito, dolore all’ipocondrio destro, anoressia, astenia, ittero) possa presentarsi nonostante l’interruzione del trattamento. 

Si fa presente, inoltre, che ulipristal acetato alla dose di 30 mg costituisce il principio attivo di un’altra specialità medicinale, ellaOne®, indicata, in singola dose orale, per la contraccezione di emergenza, per la quale, ad oggi non sono stati segnalati casi di grave danno epatico.

Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi reazione avversa associata all’uso di Esmya® in conformità con il sistema nazionale di segnalazione spontanea, direttamente online sul sito http://www.vigifarmaco.it o seguendo le istruzioni al link www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Bibliografia

1. AIFA (https://www.aifa.gov.it/-/comunicazione-ema-su-ulipristal-aceta-1)

2. AIFA (https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-esmya-ulipristal-acetato-)

3. CRFV Campania – News (http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=754:gravi-casi-di-danno-epatico-da-esmya-ulipristal-acetato-l-agenzia-europea-dei-medicinali-avvia-una-revisione-della-sicurezza-di-tale-farmaco&catid=72&Itemid=485&lang=en)

EMERGENZA COVID-19: non emergono benefici terapeutici con il trattamento con lopinavir-ritonavir rispetto alla terapia standard

Il nuovo coronavirus, SARS-CoV-2, causa una patologia respiratoria che nei casi più gravi progredisce in polmonite severa e può causare disfunzione multiorgano e morte. Ad oggi, nonostante molti studi siano in corso, non esiste una terapia specifica per il trattamento della Covid-19. Una delle alternative terapeutiche utilizzate fin dall’inizio dell’epidemia è l’associazione lopinavir-ritonavir, indicata nel trattamento antiretrovirale di pazienti affetti da HIV, che ha mostrato efficacia nel trattamento di infezioni gravi associate ad altri coronavirus quali SARS-CoV e MERS-CoV.

Al fine di valutarne l’efficacia anche nei confronti di SARS-CoV-2, è stato condotto uno studio open-label, randomizzato e controllato su 199 pazienti adulti ospedalizzati con patologia respiratoria severa, positivi all’infezione da SARS-CoV-2. Un gruppo di 99 pazienti è stato assegnato al trattamento con l’associazione lopinavir-ritonavir (400mg-100mg rispettivamente) due volte al giorno per 14 giorni in aggiunta alla terapia standard, mentre il gruppo controllo (n= 100) ha ricevuto esclusivamente la terapia standard per 14 giorni. La terapia standard comprendeva, in base alle esigenze, ossigenoterapia, ventilazione artificiale (invasiva e non), uso di antibiotici, supporto vasopressorio, dialisi o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I pazienti sono stati monitorati per 28 giorni e l’efficacia del trattamento è stata valutata come periodo di tempo del miglioramento della patologia o della dismissione dall’ospedale. 

I pazienti arruolati avevano un’età media di 58 anni, erano principalmente maschi (60,3%) e non presentavano tra di loro differenze significative, né demografiche né cliniche. Dei 99 pazienti selezionati per il trattamento con lopinavir-ritonavir, 5 (5,1%) non hanno ricevuto il trattamento in quanto deceduti entro 24 ore dalla randomizzazione (n= 3) o per rifiuto da parte dei medici curanti a prescrivere il trattamento antiretrovirale (n= 2). Durante lo studio, il 33% dei pazienti del gruppo con lopinavir-ritonavir e il 35,7% del gruppo in terapia standard ha richiesto trattamento di supporto con glucocorticoidi. Non sono emerse differenze significative tra il trattamento con lopinvir-ritonavir in aggiunta al trattamento standard e il solo trattamento standard in termini di miglioramento clinico (Hazard Ratio per il miglioramento clinico: 1,24; Intervallo di confidenza IC al 95%: 0,90-1,72) e di mortalità a 28 giorni (19,2% vs. 25,0%, rispettivamente; Differenza percentuale = -5,8; IC al 95% da -17,3 a 5,7). Inoltre, la percentuale dei pazienti con RNA virale rilevabile, misurato ad intervalli di tempo regolari, è risultata comparabile. Relativamente al profilo di sicurezza, rispettivamente il 48,4% (n= 46) del gruppo in trattamento con lopinavir-ritonavir e il 49,5% (n= 49) del gruppo con terapia standard ha manifestato almeno una reazione avversa. In particolare, reazioni avverse gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea, si sono manifestati più frequentemente nel gruppo in trattamento antiretrovirale rispetto al gruppo in terapia standard. Le reazioni avverse gravi si sono manifestate in un totale di 51 pazienti, 19 in trattamento con lopinavir-ritonavir e 32 nel gruppo con trattamento standard. A causa dell’insorgenza di reazioni avverse, 13 pazienti (13,8%) hanno sospeso il trattamento con lopinavir-ritonavir.

In conclusione, il trattamento con lopinavir-ritonavir non è stato associato a nessun beneficio rilevante in pazienti ospedalizzati con Covid-19 grave rispetto al trattamento standard. Tuttavia, il fatto che la mortalità generale (22,1%) in questo studio sia risultata più alta dell’11% rispetto a quella riportata negli studi descrittivi precedenti (14,5%), potrebbe essere indicativo che sono stati arruolati pazienti molto più complessi.

Alla luce di questi risultati, sono, tuttavia, necessari ulteriori studi per confermare o escludere definitivamente la possibilità di benefici terapeutici.

Bibliografia

Cao B, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18.

EMERGENZA COVID-19: AIFA precisa che l’uso di Avigan® (favipiravir) non è autorizzato in Europa e in USA

In data 22 marzo 2020, AIFA ha rilasciato un comunicato relativo ad Avigan^® (favipiravir) e al suo uso nel trattamento di COVID-19 [1]. 

Avigan^® è un antivirale autorizzato in Giappone da marzo 2014 per il trattamento di forme di influenza causate da virus influenzali nuovi o riemergenti e il suo utilizzo è limitato ai casi in cui gli altri antivirali sono inefficaci. Ad oggi sono noti unicamente dati preliminari, disponibili attualmente solo come versione pre-proof, di un piccolo studio non randomizzato condotto su pazienti con COVID-19 non grave con più di 7 giorni di insorgenza. Favipiravir è stato confrontato con l’antivirale lopanivir/ritonavir in aggiunta, in entrambi i casi, a interferone alfa-1b tramite aerosol. Sebbene i dati disponibili sembrino suggerire una potenziale attività di favipiravir, in particolare per quanto riguarda la velocità di scomparsa del virus del sangue e su alcuni aspetti radiologici, mancano dati sulla reale efficacia nell’uso clinico e sull’evoluzione della malattia. Gli stessi autori riportano come limitazioni dello studio che la relazione tra titolo virale e prognosi clinica non è stata ben chiarita e che, non trattandosi di uno studio clinico controllato, ci potrebbero essere inevitabili distorsioni di selezione nel reclutamento dei pazienti [2].

Nella seduta di domani, lunedì 23 marzo, la Commissione Tecnico-Scientifica di AIFA, riunita in seduta permanente, si esprimerà in modo più approfondito rispetto alle evidenze disponibili su favipiravir.

Si sottolinea il costante impegno della nostra Agenzia ad operare con il solo scopo di tutelare la salute pubblica, soprattutto in un momento di emergenza come quello attuale, fornendo notizie puntuali e aggiornate sulle evidenze scientifiche ed esortando la comunità scientifica e non a non dare credito a notizie prive di evidenze scientifiche e a pericolose illazioni.

Bibliografia

1. AIFA – (https://www.aifa.gov.it/-/aifa-precisa-uso-favipiravir-per-covid-19-non-autorizzato-in-europa-e-usa-scarse-evidenze-scientifiche-sull-efficacia)

2. ScienceDirect – Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809920300631#bi005

EMERGENZA COVID-19: EMA esorta i ricercatori UE a dare priorità a grandi studi controllati randomizzati

In data 19 marzo 2020 è stata pubblicata dall’Agenzia Europea dei medicinali una dichiarazione in cui il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) esorta la comunità scientifica dell’UE a sviluppare studi clinici dando priorità a quelli multicentrici randomizzati e controllati di grandi dimensioni. Tali studi, rispetto a quelli di dimensioni più piccole o a programmi di uso compassionevole pianificati in Europa, verosimilmente, potrebbero generare evidenze di efficacia più robuste tali da consentire lo sviluppo rapido e l’approvazione di potenziali trattamenti contro il COVID-19 [1].

Fondamentale è,sottolinea il CHMP, utilizzare una metodologia armonizzata e solida per la raccolta dei dati, in particolare, negli studi controllati randomizzati che prevedono un braccio di controllo, quindi senza trattamento con antivirali o altre sostanze sperimentali, i quali risultati possono rappresentare un valido supporto da un lato per tempestive decisioni regolatorie e dall’altro per rapide indicazioni ai clinici su migliori opzioni di trattamento del COVID-19. Oltretutto, assegnare la priorità a tali studi consentirebbe una migliore gestione della fornitura disponibile di sostanze sperimentali.

Inoltre, sebbene apparentemente COVID-19 colpisca soprattutto gli adulti più anziani con comorbidità cardiovascolari o respiratorie, è riconosciuto che anche la popolazione pediatrica è interessata. Pertanto, si ritiene opportuno prevedere l’inclusione almeno dei soggetti adolescenti negli studi clinici di grandi dimensioni sugli adulti. Dovrebbero inoltre essere condotti studi coordinati di dimensioni adeguate con lo scopo di valutare la sicurezza e la farmacocinetica nella popolazione pediatrica [2].

I ricercatori impegnati nello sviluppo di potenziali terapie o vaccini contro il COVID-19 sono invitati a contattare l'EMA il prima possibile fornendo tutte le informazioni sul prodotto in sviluppo, scrivendo all’indirizzo e-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. .

Bibliografia

1. EMA – Committee for Medicinal Products for Human Use (https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/call-pool-eu-research-resources-large-scale-multi-centre-multi-arm-clinical-trials-against-covid-19_en.pdf)

2. EMA (https://www.ema.europa.eu/en/news/call-pool-research-resources-large-multi-centre-multi-arm-clinical-trials-generate-sound-evidence)