Farmacovigilanza
EMERGENZA COVID-19: Comunicato EMA - non interrompere le terapie anti-ipertensive, cardiovascolari o renali durante la pandemia
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Alla luce delle recenti notizie rimbalzate dalle pubblicazioni scientifiche ai media sul potenziale effetto di alcuni farmaci sul peggioramento della malattia da coronavirus (COVID-19), in data 27-03-2020, l’EMA ha ritenuto necessario diffondere un comunicato in cui consiglia di non sospendere né modificare le terapie in corso a base di farmaci quali gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e i bloccanti del recettore per l’angiotensina (sartani), comunemente usati in pazienti con ipertensione, insufficienza cardiaca o renale.
Attualmente, come anche sottolineato da esperti tra cui la Società europea di cardiologia e la Società italiana di Farmacologia [2-3-4], non vi sono evidenze di studi clinici o epidemiologici che stabiliscano una correlazione tra gli ACE-inibitori o i sartani e il peggioramento della malattia da COVID19.
L’EMA monitora strettamente la situazione e collabora con le parti interessate per coordinare gli studi epidemiologici sugli effetti degli ACE-inibitori e dei sartani nei pazienti affetti da COVID-19.
Pertanto, l’Agenzia si sta muovendo in maniera proattiva contattando ricercatori per avviare studi con l’obiettivo di stabilire come il nuovo-coronavirus si riproduca nell’organismo, interagisca con il sistema immunitario e provochi la sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), e valutare se l’uso di ACE-inibitori e sartani possa aggravare la prognosi della malattia COVID-19.
Ribadendo che ad oggi non esistano evidenze cliniche a supporto, una delle ipotesi alla base del peggioramento della malattia a causa di ACE-inibitori e sartani è che possano aumentare l’attività del virus. Questi medicinali interagendo sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), possono aumentare l’espressione genica dell’enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) cardiaco che sembra essere utilizzato come bersaglio dal nuovo-coronavirus per penetrare nelle cellule umane. Tuttavia, le interazioni del virus con il sistema RAAS nell’organismo sono complesse e non completamente note.
L'Agenzia europea contribuisce inoltre a coordinare ricerche urgenti in corso ed è pienamente impegnata a informare i cittadini in merito a qualsiasi sviluppo in questo ambito.
Altri farmaci segnalati come potenziali fattori che possono aggravare la malattia da COVID-19 sono i corticosteroidi e gli antinfiammatori non steroidei (FANS), sui quali recentemente le Agenzie regolatorie e società scientifiche come la Società Italiana di Farmacologia si sono espresse [5-6].
È importante che, in caso di dubbi o incertezze sui farmaci, i pazienti si rivolgano al loro medico o farmacista e non interrompano la consueta terapia senza aver prima consultato un operatore sanitario. I medicinali devono essere prescritti e utilizzati conformemente alla valutazione clinica, tenendo debitamente conto delle avvertenze e delle altre informazioni presenti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e nel foglio illustrativo, nonché delle indicazioni fornite dall'OMS e dagli organismi nazionali e internazionali competenti. Nell'ambito del network europeo di regolamentazione dei medicinali, necessità sull'uso sicuro dei farmaci sono esaminate nel momento in cui emergono. Ogni nuovo parere emesso è opportunamente divulgato attraverso l'EMA e le autorità nazionali competenti. L'EMA fornirà ulteriori informazioni, se del caso.
Bibliografia
1. https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(20)30116-8.pdf
5. https://sif-website.s3.amazonaws.com/uploads/document/attachment/124/Documento_FANS_Finale.pdf
EMERGENZA COVID-19: precisazioni sull'uso compassionevole e relative applicazioni del decreto legislativo 18/2020
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In data 26/03/2020, AIFA ha pubblicato delle precisazioni relative all’art. 17 (Disposizioni urgenti materia di sperimentazione dei medicinali e dispositivi medici per l'emergenza epidemiologica da COVID-19) del decreto legislativo 17 marzo 2020 n 18 [1], relativamente all’uso compassionevole.
Si precisa che l’uso compassionevole di un farmaco è previsto secondo:
- Programma di uso terapeutico: protocollo clinico predefinito e identico per tutti i pazienti, presentato dalle aziende farmaceutiche, con applicazione di criteri univoci di inclusione, esclusione e schema di trattamento per specifici farmaci somministrati a più pazienti (secondo il DM 7/9/2017).
Uso terapeutico nominale: tutti gli altri impieghi di medicinali nell’ambito dell’uso compassionevole su base nominale per singoli pazienti nell’ambito di una singola struttura ospedaliera, in base alle evidenze scientifiche e non nell’ambito di un protocollo clinico predefinito dall’azienda titolare del farmaco.
La disposizione di cui all’art. 17 si applica unicamente alle richieste che ricadono nel primo caso ovvero ai programmi di uso terapeutico.
La richiesta di avvio di tali programmi deve essere inviata preventivamente al Comitato Etico unico nazionale identificato dalla norma (INMI L. Spallanzani) alla casella di posta elettronica: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. e ad AIFA, alla casella di posta Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. .
Il modello di consenso informato deve essere disponibile per valutazione da parte del Comitato Etico unico nazionale. Le modalità di raccolta dati possono essere inviate anche in fase successiva al primo invio ai fini di valutazione. Nell’oggetto della mail deve essere presente il termine COVID-19.
Inoltre, si specifica che per la presentazione all’AIFA dei programmi di uso terapeutico su COVID-19 da parte di aziende farmaceutiche viene fatta deroga al termine dei 15 giorni antecedenti l’avvio degli stessi.
Per i programmi di uso terapeutico, visti i tempi brevissimi dell'attivazione dei trattamenti d'emergenza, è consentita l'importazione di stock dei farmaci inclusi nei programmi di uso compassionevole, sulla base dei seguenti documenti:
- del parere preliminare favorevole di AIFA, oppure
- del parere favorevole del Comitato Etico nazionale per l'emergenza COVID Spallanzani, oppure
- del Comitato Etico della struttura trattante nel caso di programma già con parere favorevole da parte del relativo Comitato Etico prima del 17 marzo, oppure del Comitato Etico della struttura trattante nel caso di usi terapeutici su base nominale.
Le notifiche di tutti i pazienti trattati con uso compassionevoli devono essere inviate solo ad AIFA dal CE competente per la struttura in cui avviene il trattamento, alla casella di posta elettronica Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. E' necessario abilitare JavaScript per vederlo. senza necessità di una ulteriore approvazione [2].
Bibliografia
1. Gazzetta Ufficiale – DECRETO-LEGGE 17 marzo 2020, n. 18 (https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2020/03/17/20G00034/sg)
Pandemia Covid-19: sul Corriere della Sera speciale Malattie Infettive, il punto sui farmaci
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In data 26 marzo 2020, sul Corriere della Sera speciale Malattie Infettive sono state pubblicate tre schede informative sul trattamento dell'infezione da SARS-Cov2 con il contributo del Presidente della Società Italiana di Farmacologia (SIF), Giorgio Racagni, e della Prof.ssa Annalisa Capuano, Responsabile del Centro Regionale di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia della Campania nonché membro della Società.
Di seguito i links:
1) Il metodo della trasparenza:
2) La combinazione anti-HIV:
3) Remdesivir, nato per combattere Ebola:
EMERGENZA COVID-19: definiti i requisiti per gli studi sui vaccini di fase I dalla Coalizione Internazionale delle Autorità Regolatorie dei Medicinali (ICMRA)
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In data 24/03/2020, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha diramato un comunicato stampa per informare circa i requisiti definiti dall’International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) per la conduzione degli studi clinici di fase I sui vaccini COVID-19.
L’incontro, svoltosi in modalità virtuale il 18 marzo 2020 nel contesto della pandemia di COVID-19 e presieduto congiuntamente da EMA e US Food and Drug Administration (FDA), ha riunito delegati provenienti da 17 paesi diversi, che rappresentano oltre 20 agenzie regolatorie dei medicinali in tutto il mondo, nonché esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e della Commissione Europea, per condividere le varie visioni sullo sviluppo di vaccini contro COVID-19.
A seguito dell’incontro l’ICMRA ha fornito una panoramica delle considerazioni regolatorie relative allo sviluppo di vaccini contro COVID-19 e dei dati richiesti per guidare il processo decisionale degli organi regolatori su due punti chiave:
1. Dati preclinici necessari a sostenere l’autorizzazione di studi sull’uomo con medicinali sperimentali;
2. Necessità di implementare strategie per affrontare il noto rischio teorico che i vaccini contro COVID-19 possano esacerbare la malattia, prima di iniziare gli studi clinici sull’uomo.
Relativamente al primo punto si specifica che la quantità di dati relativi agli studi pre-clinici, per passare agli studi sull’uomo, dipende dalla struttura del vaccino, dai dati a supporto disponibili e dai dati disponibili relativi ad altri vaccini simili. In particolare, nel documento si fa riferimento alla “platform technology” per velocizzare lo sviluppo del nuovo vaccino. Le piattaforme tecnologiche per vaccini forniscono uno strumento efficace mediante il quale gli antigeni proteici e i peptidici sono progettati strategicamente per migliorarne l'immunogenicità [2]. Una delle piattaforme più sfruttate si basa sulla tecnologia VLP (virus-like particle), strutture vuote senza DNA e quindi senza alcun rischio di replicazione virale ma altamente ordinate, con vari gradi di complessità, che stimolano la risposta immunitaria innata e adattiva. Le proprietà autoadiuvanti dei VLP, dovute alla struttura del particolato e alle dimensioni ottimali per l’assorbimento da parte delle cellule presentanti l’antigene, li rendono uno strumento ottimale per aumentare l’immunogenicità degli antigeni. Un altro vantaggio delle piattaforme tecnologiche è la potenziale riduzione dei requirements normativi. Il livello di documentazione richiesta a supporto del nuovo modulo antigenico è ridotto dal fatto che le autorità regolatorie conoscono già i dati tossicologici (ad es. dati provenienti da studi di tossicità a dosi ripetute, studi sulla biodistribuzione) e dati clinici provenienti da altri prodotti che utilizzano la stessa piattaforma e ciò porta, in uno scenario di pandemia, allo sviluppo accelerato di un vaccino sicuro ed efficace per la popolazione, contro un agente patogeno emergente. Quindi, i dati relativi alla piattaforma utilizzata possono essere sfruttati per supportare e velocizzare gli studi clinici First-in human (FIH) per un candidato vaccino contro la SARS-CoV-2.
Come sottolineato dalle agenzie regolatorie, il produttore del vaccino dovrà fornire una spiegazione basata sui dati al fine di giustificare il motivo dell’assenza di studi, quali ad esempio studi tossicologici, e procedere direttamente allo studio FIH. Inoltre, per tutti i vaccini candidati contro SARS-CoV-2 i produttori dovranno presentare i dati relativi agli studi condotti su animali e caratterizzare la risposta immunitaria. Non sarà necessario, però, dimostrare l’efficacia del candidato vaccino contro SARS-CoV-2 nei modelli di sperimentazione animale prima di procedere agli studi clinici sulla FIH.
Le autorità regolatorie hanno, difatti, riconosciuto l’urgenza di procedere con gli studi FIH sul vaccino COVID-19 alla luce dell’attuale pandemia, senza però trascurare l’importanza della “riduzione del rischio” al fine di tutelare i soggetti arruolati negli studi FIH e di preservarli da rischi inutili. Prima di procedere agli studi clinici FIH, le strategie di “riduzione del rischio” prevedono di attenersi ai dati preclinici disponibili (ad es. dati di efficacia post-vaccinazione da modelli animali, studi di immunopatologia in modelli animali, ecc.), ma nel contempo, sarà complicato basarsi sui dati ottenuti da studi sui primati non umani, sia per il limitato numero di primati disponibili sia per non ritardare ulteriormente lo sviluppo del vaccino.
Nel caso in cui gli studi clinici FIH siano autorizzati in assenza di studi su animali, tali studi dovrebbero, in generale, essere condotti in parallelo con gli studi FIH in modo che i dati siano disponibili prima di testare il composto su larga scala (studi clinici di fase 2 e 3). Le strategie di “riduzione del rischio” da prendere in considerazione per le sperimentazioni cliniche FIH comprendono l’arruolamento di giovani adulti sani, un adeguato consenso informato per garantire che i soggetti siano consapevoli dei rischi teorici e un attento follow-up sulla sicurezza e un monitoraggio frequente.
Infine, le agenzie regolatorie hanno espresso la necessità di sviluppare meccanismi che consentano la condivisione di dati provenienti dagli studi su modelli animali e dagli studi clinici al fine di comunicare tempestivamente alla comunità scientifica l’esito degli stessi.
Bibliografia
1. http://www.icmra.info/drupal/sites/default/files/2020-03/First%20regulatory%20COVID-19%20workshop%20-%20meeting%20report_March%202020.pdf
2. Hayley K. Charlton Hume, Linda H.L. Lua. Platform technologies for modern vaccine manufacturing. Volume 35, Issue 35, Part A, 16 August 2017, Pages 4480-4485.
EMERGENZA COVID-19: aggiornamento AIFA sui farmaci disponibili per COVID-19 al di fuori delle indicazioni terapeutiche
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In data 24/03/2020, AIFA ha aggiornato la lista dei farmaci resi disponibili per COVID-19 al di fuori delle indicazioni terapeutiche [1]. AIFA con lo scopo di favorire, regolamentare e vigilare l’accesso alle terapie potenzialmente utili a contrastare questa pandemia, insieme alla valutazione della sperimentazioni cliniche in corso, fornirà continui aggiornamenti sulle evidenze relative all’efficacia e alla sicurezza dei trattamenti in uso, valutando anche quelle provenienti da studi di tipo osservazionale correlati al COVID 19 oltre che le notizie relative al corretto utilizzo dei medicinali nella popolazione esposta al virus.
In particolare, sono stati pubblicati i seguenti aggiornamenti:
$1· Rivalutazione sull’associazione lopanivir/ritonavir alla luce delle nuove evidenze: dal primo studio randomizzato su 199 pazienti COVID-19 effettuato a Wuhan (Cina) non sono emerse differenze significative in termini di tempo al miglioramento clinico e di mortalità [2-3]. Sebbene il risultato potrebbe essere interpretato a sfavore del trattamento, l’Agenzia ha considerato che la popolazione inclusa nello studio presentava la malattia in fase più avanzata (SaO2 < 94%, necessità di ricorrere all’ossigenoterapia a o a tecniche di ventilazione meccanica e con sintomatologia da più di 12 giorni), rispetto ai protocolli attualmente in uso presso i principali centri clinici, nonché dalle più recenti Linee guida SIMIT Lombardia, che prevedono l’utilizzo dell’associazione in fasi più precoci e in pazienti meno compromessi. Per quanto sopra detto, al momento AIFA ritiene che non sussistono ragioni sufficienti ad escludere dal regime di rimborsabilità l’erogazione dell’associazione lopinavir/ritonavir per il trattamento dei pazienti COVID-19.
$1· Inserimento in lista 648/96 del farmaco Inetrferone β-1a: la Commissione Tecnico Scientifica ritiene opportuno revocare tale inserimento per problemi di incompatibilità della formulazione disponibile rispetto all’uso proposto.
Questo servizio di informazione di AIFA è pensato soprattutto per gli operatori sanitari e per i decisori che in questo periodo hanno bisogno di orientarsi rapidamente rispetto alle tante proposte di interventi farmacologici e alle diverse (e spesso contrastanti) notizie che circolano intorno al tema dell’uso dei vecchi e nuovi farmaci per il COVID-19.
Bibliografia
2. Cao B, Wang Y, Wen D. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18.
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