EMERGENZA COVID-19. I farmaci in sperimentazione di cui non si parla: quali i più promettenti?

EMERGENZA COVID-19. I farmaci in sperimentazione di cui non si parla: quali i più promettenti?

Attualmente non ci sono farmaci disponibili per la prevenzione e il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. L’approccio terapeutico fino ad ora adottato si è basato sulla somministrazione di antivirali già sperimentati nel trattamento di altre infezioni da Coronavirus, quali SARS e MERS, e di immunomodulatori, “ricollocati” contro COVID-19 per contenere la tempesta citochinica, talora connessa all’infezione.

Oltre ai ben noti lopinavir/ritonavir, remdesivir, clorochina/idrossiclorochina e tocilizumab, la comunità scientifica sta sperimentando una serie di altre molecole con risultati promettenti, come ribadito dal Prof. Giorgio Racagni, presidente della Società Italiana di Farmacologia (SIF) e dalla Prof.ssa Annalisa Capuano, Responsabile del Centro Regionale di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia della Campania, nonché membro della società (1).

L’interesse della comunità scientifica è sempre più polarizzato verso molecole in grado di interferire con i meccanismi alla base della risposta immunitaria che determinano il peggioramento clinico.

Con meccanismo d’azione molto simile a tocilizumab, sarilumab (anti-interleuchina 3, IL-3), emapalumab (anti-interferone-γ, IFN-γ) e anakinra (anti recettore per la interleuchina-1, IL-1), agiscono riducendo la risposta infiammatoria. Al contrario, eculizumab (anti-proteina C5 del complemento), prevenendo la formazione del complesso di attacco sulla membrana, impedirebbe l’attivazione incontrollata della cascata del complemento e il danno cellulare. La Food and Drug Administration (FDA), il 28 febbraio 2020, ha dato l’avvio allo studio SOLID-C19, per valutare l’efficacia dell’anticorpo monoclonale in pazienti con diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2 ricoverati presso la terapia intensiva (2).

Altri farmaci, al momento in studio, potrebbero aiutare a trovare nuove risposte contro la pandemia, benché l’interesse verso gli stessi sia ancora modesto.

Tra questi la colchicina, sperimentata per il trattamento in fase precoce della malattia su un campione di pazienti adulti con COVID-19. Il farmaco, già noto come antigottoso, interverrebbe interrompendo la tempesta infiammatoria (Cytokine-storm), connessa all’infezione, causa di un significativo danno al parenchima polmonare (3).

Altre risposte sembrano arrivare da farmaci impiegati nel trattamento delle malattie reumatiche, come baricitinib, inibitore della chinasi Janus (JAK). Sono in corso 2 trials clinici( RCT) per verificarne l’efficacia in pazienti ospedalizzati (4, 5). Il razionale d’uso sarebbe associato alla capacità dell’anticorpo di legare a AAK1 (Adaptor-associated protein kinase 1), impedendo così l’endocitosi del virus all’interno cellula mediata dalla clatrina, quindi la replicazione.

Camrelizumab, inibitore di PD-1, espresso sulle cellule del sistema immunitario, ha recentemente ricevuto l’approvazione condizionata in Cina per il trattamento del linfoma di Hodgkin. Ripristinando la funzione immunitaria attraverso l’attivazione dei linfociti T citotossici (CTL) potenzierebbe la risposta verso i patogeni. Un trial clinico autorizzato in Hubei (Cina) ne sta sperimentando l’efficacia in pazienti COVID-19 con sintomatologia severa (6).

Particolarmente promettenti sono i risultati ad interim del RCT su meplazumab, anticorpo monoclonale umanizzato che lega con elevata specificità CD147. È stato dimostrato che tale recettore espresso sulla membrana cellulare, potrebbe legare la proteina spike di SARS-CoV-2, coinvolta nell’invasione della cellula ospite. I pazienti che hanno ricevuto maplazumab hanno mostrato miglioramento degli indici infiammatori e normalizzazione della conta linfocitaria (7).

Un ulteriore anticorpo monoclonale in sperimentazione per il trattamento dell’infezione, é bevacizumab, anti-VEGF (fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari), ampiamente utilizzato in campo oncologico. Evidenze scientifiche hanno dimostrato che in pazienti COVID-19, i livelli del VEGF rispetto ai controlli sani, sono particolarmente elevati. Bloccare l’attività del VEGF, potrebbe previene l’insorgenza di complicanze tra cui l’edema polmonare (8) .

Analogamente, aviptadil, somministrato per via endovenosa in pazienti con Sindrome da distress respiratorio (ARDS), avrebbe la capacità di ripristinare la funzione di barriera all’interfaccia endotelio/alveolo polmonare proteggendo il paziente dall’instaurarsi dell’insufficienza multiorgano durante l’infezione da coronavirus. Aviptadil, analogo del polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), inibisce l’attivazione delle caspasi e la produzione di IL-6 e TNFα (9).

Già impiegata per trattare i pazienti con SARS e infezione da virus Ebola, la terapia a base di siero iperimmune può rappresentare un’altra utile opzione terapeutica. Capofila della sperimentazione, il Policlinico San Matteo di Pavia sta sperimentando l’uso delle immunoglobuline purificate prelevate da pazienti donatori guariti dalla malattia (10)

Anche la FDA è in fase di reclutamento di pazienti che riceveranno il plasma di donatori convalescenti.

Nuove speranze contro il coronavirus giungono anche da altre due molecole come il camostat mesilato e nafamostat mesilato, entrambi sviluppati in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica. “Ma come funzionano esattamente questi farmaci? Per spiegarlo - aggiungono il Prof. G. Racagni e la Prof.ssa A. Capuano - gli scienziati hanno prima identificato il modo in cui il coronavirus penetra nelle cellule umane”.

Secondo i ricercatori dell’Università di Tokyo, nafamostat previene la fusione dell’envelope virale con le proteine ​​della superficie della cellula ospite (Angiotensin converting enzime 2, ACE2), a un decimo della concentrazione richiesta da camostat mesilato, recentemente identificato da un gruppo tedesco, come un inibitore dell’infezione da SARS-CoV-2 (11).

Speranze, in attesa dello sviluppo di un vaccino efficace nel prevenire la malattia, sono riposte sull’antiparassitario ad ampio spettro ivermectina. I dati sono, comunque, preliminari e lo studio è ancora in fase pre-clinica.

Bibliografia:

1)      https://www.aboutpharma.com/blog/2020/04/07/covid-19-i-farmaci-in-sperimentazione-di-cui-non-si-parla-quali-i-piu-promettenti/

2)      Eculizumab (Soliris) in Covid-19 Infected Patients (SOLID-C19). Disponibile on-line:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04288713

3)      Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA) (COVID-19). Disponibile on-line:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682

4)      Baricitinib in Symptomatic Patients Infected by COVID-19: an Open-label, Pilot Study. (BARI-COVID). Disponibile on-line: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277

5)      Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321993

6)      Immunomodulatory Therapy for Severe Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). Disponibile on-line: http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161

7)      Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. Disponibile on-line: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040691v1

8)      Bevacizumab in Severe or Critical Patients With COVID-19 Pneumonia (BEST-CP). Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414

9)      Intravenous Aviptadil for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress (COVID-AIV). Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04311697

10)  Hyperimmune Plasma for Critical Patients With COVID-19 (COV19-PLASMA).

Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321421

11)  The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19).

Disponibile on-line: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321096

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza il terzo studio clinico su Tocilizumab

In data 03/04/2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato la conduzione di un nuovo studio clinico, promosso dall’azienda F. Hoffmann-La Roche Ltd., per l’utilizzo del tocilizumab (TCZ) nel trattamento della malattia da COVID-19 [1]. Si tratta del terzo studio clinico, autorizzato da AIFA, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del TCZ in pazienti affetti da polmonite da COVID-19, quelli promossi dall’Istituto Nazionale Tumori IRCCS-Fondazione G. Pascale di Napoli e dall’Azienda Unità Sanitaria Locale IRCCS di Reggio Emilia.

Il TCZ, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse delle immunoglobuline G1 (IgG1, è autorizzato in Italia dell’artrite reumatoide da moderata a grave, sia in monoterapia che in associazione al metotressato, dell’artrite e poliartrite idiopatica giovanile e dell’artrite a cellule giganti in pazienti adulti.

In Italia il farmaco è in uso per il trattamento di pazienti COVID-19 tramite l’arruolamento degli stessi in una delle due sperimentazioni cliniche in corso, alla luce delle ultime evidenze scientifiche che suggeriscono che il legame specifico di TCZ ai recettori dell’IL-6, citochina pleiotropica pro-infiammatoria, vada ad inibire tale via, contrastando la risposta immunitaria infiammatoria che si realizza a livello degli alveoli polmonari, tipica dei pazienti affetti dalla malattia da COVID-19 e all’origine della sindrome da distress respiratorio acuto [2, 3] e considerati i risultati incoraggianti ottenuti su 21 pazienti cinesi con polmonite da COVID-19 da moderata a grave trattati con TCZ somministrato off-label alla dose di 400 mg/iv [4],

Tale studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti ricoverati in ospedale con grave polmonite da COVID-19 si pone cinque obiettivi. Oltre a valutare l’efficacia e la sicurezza del TCZ rispetto al placebo, in combinazione con le cure standard (Standard of care - SOC), per il trattamento della polmonite grave da COVID-19, mira a caratterizzare gli effetti farmacodinamici e il profilo farmacocinetico del TCZ negli stessi pazienti e, infine, identificare dei biomarcatori predittivi di risposta al trattamento con TCZ.

E’ previsto l’arruolamento di circa 330 pazienti, di qualsiasi genere, di almeno 18 anni di età, che abbiano ricevuto una diagnosi di polmonite da COVID-19, confermata secondo i criteri dell’OMS (inclusa una PCR positiva per qualsiasi campione; ad es., vie respiratorie, sangue, urine, feci, altri fluidi corporei) ed evidenziata da radiografia del torace o TC. Al momento dell’arruolamento i pazienti devono avere un tasso di SpO2≤93% o PaO2/FiO2 < 300 mmHg. Le donne in età fertile devoo esprimere il consenso all’astinenza dai rapporti sessuali o devono utilizzate metodi contraccettivi. Dopo lo screening iniziale, i pazienti saranno randomizzati secondo un rapporto di 2:1 per ricevere il trattamento in cieco, rispettivamente con TCZ (8 mg/kg, max. 800 mg) e placebo, entrambi in combinazione con SOC. Per entrambi i bracci, se i segni clinici o i sintomi peggiorano o non migliorano è possibile somministrare un’infusione aggiuntiva di trattamento in cieco di TCZ o placebo 8-12 ore dopo l'infusione iniziale. Durante lo studio, le valutazioni da fare includono: esame obiettivo, segni vitali, saturazione di ossigeno, valutazione dello stato di coscienza, presenza e assenza di un supporto respiratorio, eventi avversi, terapie concomitanti, test clinici di laboratorio e tamponi nasofaringei. Dopo il giorno 28 dall’inizio dello studio, infine, i pazienti saranno sottoposti a follow-up per un totale di 60 giorni dopo la prima dose del farmaco.

Si prevede che lo studio avrà una durata totale, dallo screening del primo paziente alla fine dello studio, di circa 10 mesi.

Bibliografia

1. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-nuovo-studio-clinico-con-tocilizumab

2. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16.

3. Wen Zhang, Yan Zhao, Fengchun Zhang, Qian Wang, Taisheng Li, Zhengyin Liu, Jinglan Wang, Yan Qin, Xuan Zhang, Xiaowei Yan, Xiaofeng Zeng, Shuyang Zhang, The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The experience of clinical immunologists from China, Clinical Immunology, Volume 214, 2020, 08393, ISSN 1521-6616.

4. Xiaoling Xu1, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiv: 202003.00026v1.

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza il programma di uso terapeutico compassionevole del medicinale ruxolitinib

In data 6 aprile 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha autorizzato il programma terapeutico di uso compassionevole per il medicinale ruxolitinib (Jakavi®, Novartis) in pazienti con COVID-19 e polmonite severa e molto severa [1]. Nello specifico, il protocollo è stato sottoposto a revisione scientifica da parte dell’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani.

Ruxolitinib è un inibitore della via di trasmissione del segnale mediata da Jak (Janus Associated Kinase), con effetti antinfiammatori legati all’inibizione del rilascio di citochine, sviluppato da Novartis e approvato nei paesi dell’UE per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica) o della mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitenia essenziale e della policitemia vera [2].

Il medico richiedente il trattamento per un paziente con COVID-19 e polmonite grave, prima di presentare domanda di accesso al farmaco deve considerare che:

- ad oggi non esiste alcuna esperienza clinica con ruxolitinib nel trattamento di COVID-19;

- ruxolitinib è associato ad un aumento del rischio di gravi infezioni, pertanto è necessario un attento monitoraggio di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento.

- usare cautela in pazienti con infezioni, storia pregressa di infezioni o patologie sottostanti che possono predisporli a gravi infezioni.

I pazienti che possono accedere al piano terapeutico per uso compassionevole con ruxolitinib devono avere almeno 6 anni di età ed essere positivi all’infezione da SARS-CoV-2, diagnosticata con tecniche approvate. Inoltre possono essere inclusi pazienti con presunta COVID-19, con sintomi polmonare e in attesa dei risultati diagnostici.

I pazienti dai 12 anni di età devono presentare:

• Infiltrazione polmonare visibile tramite RX toracica o Scan TC
• e almeno uno dei seguenti requisiti:
  • Frequenza respiratoria ≥ 30/min;
  • Saturazione dell’ossigeno ≤ 93% (FiO2=0,21);
  • PaO₂/FiO₂ < 300 mmHg (1mmHg=0.133kPa),

mentre i pazienti pediatrici (età compresa tra i 6 e i 12 anni) devono manifestare almeno uno dei seguenti sintomi:

•  Fiato corto;
• Saturazione dell’ossigeno < 92% (FiO₂=0,21);
• Respiro affannoso, cianosi, apnea intermittente;
• Letargia o convulsioni;
• Rifiuto o difficoltà ad alimentarsi e segni di disidratazione.

Il Piano Terapeutico non è indicato in pazienti con precedente storia di ipersensibilità al farmaco o a farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica di ruxolitinib o in pazienti con compromessa funzionalità renale. Inoltre, non sono possono accedere al farmaco le donne in gravidanza o allattamento e tutti quei soggetti non in grado di comprendere e/o aderire al trattamento.

Il regime posologico prevede la somministrazione di una compresse da 5mg per via orale, una volta al giorno in pazienti con età compresa tra i 6 e i 12 anni e due volte al giorno in pazienti dai 12 anni di età. La durata del trattamento è di 7 giorni, seguita da valutazione clinica e radiologica. Se i benefici superano i rischi e se clinicamente indicato, il trattamento può essere esteso a 28 giorni.

Inoltre, in seguito all’insorgenza di discrasie ematiche il trattamento può subire un aggiustamento della dose o la sospensione. Ad esempio, nel caso di insorgenza di neutropenia di grado 3, la dose può essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno in pazienti con età superiore a 12 anni e a 2,5 mg al giorno in pazienti con età compresa tra 6 e 12 anni, monitorando la conta piastrinica giornalmente fino a risoluzione o miglioramento della stessa. La neutropenia di grado 4 richiede invece la sospensione del trattamento, fino a miglioramento (ripresa del farmaco a dose ridotta) o risoluzione (ripresa del farmaco alla dose iniziale) della reazione avversa.

Inoltre, durante il trattamento non devono essere assunti contraccettivi ormonali, altri inibitori di JAK, farmaci diagnostici e acido acetil salicilico in dosi superiori a 150 mg.

Tutti i pazienti dovranno firmare il consenso informato prima dell’inizio del trattamento. AIFA ha, inoltre, resa pubblico sul proprio sito le informazioni relative al Piano Terapeutico e il parere del comitato etico [3].

Riferimenti:

1.Agenzia Italiana del Farmaco. COVID-19 - Aggiornamento programmi di uso terapeutico compassionevoli. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aggiornamento-programmi-di-uso-terapeutico-compassionevoli

2. Agenzia Italina del Farmaco. Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (Jakavi®). Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004789_042226_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3. Agenzia Italiana del Farmaco. Programmi di uso compassionevole- COVID -19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/programmi-di-uso-compassionevole-covid-19

EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica e aggiorna le schede informative sui farmaci con relative modalità di prescrizione

L’Agenzia Italiana del farmaco, insieme alla sua Commissione Tecnico Scientifica (CTS), è costantemente impegnata nella gestione dei trattamenti farmacologici per COVID-19.

Alcuni di questi medicinali sono disponibili esclusivamente tramite sperimentazioni cliniche in quanto la totale mancanza di dati di efficacia e sicurezza richiede un protocollo di studio definito al fine di garantire per quanto possibile la sicurezza dei pazienti e l’eticità della prescrizione. AIFA e CTS aggiorna costantemente l’elenco degli studi sperimentali approvati con lo scopo di capire quali terapie potrebbero offrire, in tempi rapidi, la migliore efficacia nella cura e prevenzione del COVID 19 [1].

Altri farmaci, attualmente disponibili sul mercato per altre indicazioni terapeutiche, sulla base delle caratteristiche farmacologiche e del meccanismo d’azione sono stati utilizzati, al di fuori delle indicazioni approvate (in off-label), per trattare i pazienti COVID-19, soprattutto nella prima fase dell’emergenza. Tali farmaci sono stati resi erogabili a carico del SSN tramite specifici provvedimenti adottati da AIFA in questa situazione di emergenza.

Dal 01-04-2020, al fine di rendere fruibili e continuamente aggiornate tutte le informazioni su tali trattamenti, è disponibile sul sito dell’AIFA [2] un elenco di schede informative predisposte dalla CTS su diversi aspetti del trattamento:

- indirizzi terapeutici di tali farmaci entro cui è possibile prevedere un uso controllato e sicuro nell’ambito di questa emergenza,

- razionale d’uso degli stessi nell’infezione da SARS-CoV-2,

- studi clinici di efficacia e sicurezza oggi disponibili,

- linee di indirizzo per l’uso terapeutico, in particolare per quali pazienti è raccomandato e a quale regime posologico),

- il profilo di sicurezza e tollerabilità,

- le principali interazioni se somministrati in terapie concomitanti,

- le modalità di prescrizione.

In particolare, al momento sono disponibili le schede informative per i seguenti farmaci/associazioni:

- idrossiclorochina

- darunavir/cobicistat

- lopinavir/ritonavir

Tuttavia, alla luce della permanenza dei dubbi sulla loro efficacia a fronte di un rischio di potenziamento della loro tossicità quando sono somministrati insieme, l’Agenzia ritiene opportuno non raccomandare l’associazione di idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.

Nell’elaborazione delle schede si è tenuto conto che le evidenze di efficacia e sicurezza possono essere aggiornate di continuo alla luce dei dati clinici acquisiti giornalmente.

Si invitano pertanto gli operatori sanitari a consultare costantemente il sito in quanto le schede vanno incontro a continue modifiche rispetto alla prima versione pubblicata.

Sitografia

1. https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19

2. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/schede-informative-sui-farmaci-utilizzati-per-emergenza-covid-19-e-relative-modalita-di-prescrizione)