EMERGENZA COVID-19: scheda informativa AIFA su eparine a basso peso molecolare

In data 11/04/2020, l’AIFA ha comunicato che le eparine a basso peso molecolare, EBPM (specialmente, enoxaparina) sono state messe a disposizione, nell’ambito dell’emergenza sanitaria in corso, per il trattamento di pazienti COVID-19,  al di fuori di sperimentazioni cliniche e senza alcuna indicazione terapeutica specifica per COVID-19, ad oggi, ma sulla base di evidenze scientifiche incomplete.

In attesa dell’approvazione di sperimentazioni cliniche che ne valutino efficacia e sicurezza in pazienti COVID, AIFA ha pubblicato una scheda informativa relativa alle EBPM, che fornisce razionale d’uso, indirizzo terapeutico in pazienti COVID, regime posologico preferibile senza tralasciarne le problematiche di sicurezza [1].

Le EBPM sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’eparina e utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico, nel trattamento della trombosi venosa profonda, dell’embolia polmonare e della sindrome coronarica acuta. Solo enoxaparina è indicata per il trattamento del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta e con mobilità ridotta [2].

Il decorso clinico della malattia COVID-19 è ormai abbastanza chiaro e si distingue in tre distinte fasi [3]:

Fase I. Il virus si replica all’interno delle cellule dell’ospite. Tale fase si caratterizza per la presenza di un quadro clinico lieve e non grave (malessere generale, febbre e tosse secca);

Fase II. L’infezione si evolve con la comparsa di alterazioni morfofunzionali a livello polmonare causate sia dagli effetti diretti del virus che dalla risposta immunitaria dell’ospite. Si manifesta generalmente un quadro di polmonite interstiziale molto spesso bilaterale, insieme a sintomatologia respiratoria, che nella fase precoce è stabile e senza ipossiemia.

Fase III. Durante tale fase si ha un peggioramento del quadro clinico, con la comparsa della “tempesta citochinica” e del conseguente stato iperinfiammatorio, che producono, a livello polmonare quadri di vasculopatia arteriosa e venosa con trombizzazione dei piccoli vasi ed evoluzione verso lesioni polmonari gravi e talvolta permanenti. In questa fase, è stata osservata non solo l’alterazione di parametri infiammatori (PCR, ferritina, citochine pro-infiammatorie etc.), ma anche di quelli coagulativi (consumo dei fattori della coagulazione, trombocitopenia, etc.).

Secondo alcune fonti le EBPM potrebbero essere utili:

- nella fase iniziale della malattia, in pazienti allettati, allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso,

- nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati, al fine di contenere i fenomeni trombotici che potrebbero generarsi nel circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione.

Ad oggi, le prove di efficacia e sicurezza relative alla somministrazione di eparina in pazienti COVID-19 provengono da un’analisi retrospettiva su 415 pazienti COVID-19 con polmonite grave, ricoverati nell’ospedale di Wuhan che evidenzia che la somministrazione, per almeno 7 giorni di EBPM in pazienti nei quali sia stata dimostrata l’attivazione della coagulazione (valori di D-dimero 6 volte superiori e punteggio nella scala di “coagulopatia indotta da sepsi” >4), potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza [4]. Al contrario, nei pazienti trattati con eparina, in cui i valori di D-dimero erano nella norma, è stato osservato un maggior numero di eventi avversi emorragici.

Sulla base di tale evidenza e previa valutazione del singolo caso, l’uso di EBPM È RACCOMANDABILE nei pazienti con COVID-19 grave che presentano:

- livelli di D-dimero 4-6 volte superiori alla norma e/o

- un punteggio nella scala di “coagulopatia indotta da sepsi” > 4.

In Cina, le EBPM sono state somministrate alla dose di 40-60 mg/die. Considerata la maggior sensibilità della popolazione asiatica, nei pazienti europei si potrebbero valutare dosaggi maggiori (80-100 mg/die corrispondenti a 8.000-10.000 UI/die), ma non ancora verificati in nessun studio clinico.

Relativamente al profilo di sicurezza, le reazioni avverse più frequentemente riportate in seguito alla somministrazione delle EBPM sono emorragia, trombocitopenia, trombocitosi, reazione allergica, cefalea, aumento degli enzimi epatici, orticaria, prurito, eritema, ematomi, dolore o altre reazioni nel sito di iniezione [2]. Inoltre, sebbene non siano descritte importati interazioni tra EBPM ed altri farmaci attualmente in sperimentazione per COVID-19 [5], è importante non somministrare EBPM in concomitanza ad altri anticoagulanti.

In questa fase di emergenza, le EBPM non sono soggette a limitazioni di prescrizione negli usi autorizzati.

Referenze

1.Fonte AIFA. COVID-19 - scheda informativa AIFA su eparine a basso peso molecolare. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/covid-19-scheda-informativa-aifa-su-eparine-a-basso-peso-molecolare

2. Fonte AIFA. RCP enoxaparina. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_008055_029111_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3. Hasan K et Al. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: AClinical-Therapeutic Staging Proposal Journal Pre-proof o appear in:Journal of Heart and Lung Transplantation. Disponibile al link: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(20)31473-X/pdf

4. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal Coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Iba T, et Al. BMJ Open 2017;7:e017046. Disponibile al link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.14768

5. Liverpool drug Interaction group – Interaction with experimental COVID-19 Therapies.

COMUNICATO AIFA: Attivazione registro web e pubblicazione schede di monitoraggio di XOLAIR®

A seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n.90 del 04/04/2020, l’Agenzia comunica che, a partire dal 05/04/2020, il farmaco Xolair^®(omalizumab) è prescrivibile in regime di rimborsabilità SSN, per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea in pazienti adulti e in adolescenti con età pari o superiore a 12 anni, con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1, come terapia aggiuntiva [1].

Xolair^®(omalizumab) è già indicato, inoltre, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, per il trattamento dell’asma di accertata natura IgE mediata. Infatti, omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana. In tal modo, omalizumab previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità Fc e riduce la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica [2].

È stato attivato, ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, il Registro di Monitoraggio web-based, limitatamente all'indicazione orticaria cronica spontanea (CSU) e per i pazienti al 3° e 4° ciclo di terapia. I medici potranno anticipare la registrazione della scheda Anagrafica dei pazienti sulla piattaforma web. Una volta compilata la scheda Anagrafica, il sistema genererà un codice identificativo univoco con il quale sarà possibile rintracciare il paziente, al momento dell’attivazione del registro web per l’inserimento dei dati raccolti in modalità cartacea.

Vista l’importanza della puntuale tracciatura dei dati e al fine di permettere l’accesso alle strutture sanitarie pubbliche al Fondo dei farmaci innovativi, si ricorda ai referenti regionali di procedere all’abilitazione dei Centri sanitari autorizzati accedendo al sistema [1].

Riferimenti

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Pubblicazione schede di monitoraggio Registro XOLAIR (CSU). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/pubblicazione-schede-di-monitoraggio-registro-xolair-csu-

2. Agenzia Italiana del Farmaco. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Xolair^®). Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004789_036892_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza il programma di uso terapeutico compassionevole del medicinale remdesivir

In data 11/04/2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha aggiornato l’elenco dei farmaci che rientrano in programmi di uso compassionevole per il trattamento di COVID-19. In particolare, è stato inserito il farmaco antivirale remdesivir ad uso compassionevole per il trattamento della polmonite da COVID-19 [1].

Remdesivir è un antivirale sviluppato da Gilead e approvato in Europa nel 2016 con la designazione di farmaco orfano [2]. È un profarmaco nucleotidico che viene metabolizzato a livello intracellulare in un analogo dell’adenosina trifosfato che agisce inibendo l’RNA polimerasi virale. Ha un ampio spettro d’azione, infatti si è mostrato attivo contro filovirus (ebolavirus e virus marburg), coronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV e CoV) e paramyxovirirus (RSV, virus Nipah e virus Hendra). La raccomandazione d’uso di remdesivir nel trattamento di COVID-19 è giustificato dai risultati dei test in vitro e in vivo che hanno dimostrato un’attività contro SARS-CoV-2 e altri coronavirus come MERS-CoV e SARS-CoV [2].

Relativamente all’uso di remdesivir per uso compassionevole in pazienti con COVID-19, si deve considerare quanto segue:

• Il profilo farmacocinetico di remdesivir (valutato con somministrazioni per infusione endovenosa di 30 minuti sui primati non umani e altre specie animali) indica livelli elevati e persistenti del metabolita attivo a livello delle cellule mononucleate da sangue periferico (PBMC);
• I dati relativi alla sicurezza e all’efficacia di remdesivir sui pazienti con COVID-19 sono pochi, ma alcuni articoli sottolineano il miglioramento sia del quadro clinico che dell’efficacia antivirale [4–7];
• Remdesivir ha mostrato un profilo di tollerabilità favorevole in circa 500 soggetti (volontari sani in studi di Fase I e pazienti con infezione da ebolavirus).

Il regime posologico proposto prevede la somministrazione endovenosa al primo giorno di 200 mg seguita da dosi di mantenimento di 100 mg dal secondo giorno fino al decimo. La durata del trattamento raccomandata è di 10 giorni.

I pazienti che possono accedere al piano terapeutico per uso compassionevole con remdesivir devono avere almeno 18 anni di età, essere ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, avere necessità di ventilazione meccanica e valori di ALT ≤ 5 x ULN.

Il piano terapeutico non è indicato in pazienti con insufficienza multiorgano, insufficienza renale, requisiti pressori sfavorevoli e in gravidanza.

Il programma terapeutico ad uso compassionevole con remdesivir nei pazienti con polmonite da COVID-19 è attivo in 10 centri clinici italiani. L’intera documentazione è disponibile sul sito AIFA nella sezione “Programmi di uso compassionevole – COVID-19” [1].

Inoltre, remdesivir è in corso di valutazione anche in due studi randomizzati di fase 3 (GS-US-540-5773 Study: Remdesivir in Participants with Moderate COVID-19 e GS-US-540-5774 Study: Remdesivir in Participants with Severe COVID-19) di cui è disponibile un aggiornamento nella relativa documentazione, pubblicata sul sito AIFA nella sezione "Sperimentazioni cliniche - COVID-19" [8].

Bibliografia

1. AIFA – Emergenza COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/-/covid-19-aifa-autorizza-programma-di-uso-compassionevole-con-remdesivir)
2. EMA – Orphan designations (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3161615)
3. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and Chloroquine Effectively Inhibit the Recently Emerged Novel Coronavirus (2019-nCoV) In Vitro. Cell research 2020;30:269-71.
4. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020.
5. Kujawski SA, Wong KK, Collins JP, Epstein L, Killerby ME, Midgley C, et al. Supplementary appendix: first 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. [Preprint]. medRxiv 2020a.
6. Kujawski SA, Wong KK, Collins JP, Epstein L, Killerby ME, Midgley C, et al. First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. [Preprint]. medRxiv 2020b.
7. Lescure FX, Bouadma L, Nguyen D, Parisey M, Wicky P, Behillil S, et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a retrospective observational study. [Manuscript]. Lacet 2020.
8. AIFA – Sperimentazioni cliniche - COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19)

COMUNICATO EMA: Il PRAC ha richiesto la variazione degli stampati per motivi di sicurezza per tutti i farmaci contenenti diuretici tiazidici

In data 6 Aprile 2020, è stato pubblicato sul portale dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) un comunicato circa la richiesta di variazione degli stampati dei medicinali contenenti diuretici tiazidici, simil-tiazidici e associazioni per motivi di sicurezza [1]. La richiesta fa seguito alla riunione sull’analisi dei segnali di farmacovigilanza del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC.

I diuretici tiazidici sono generalmente utilizzati per il trattamento dell'ipertensione, sebbene trovino largo impiego anche per il trattamento dell’edema e dell’insufficienza cardiaca congestizia. I tiazidici a basso dosaggio hanno mostrato una riduzione della mortalità e della morbilità ipertensione-correlata [2] sebbene il meccanismo con il quale provochino l'abbassamento della pressione arteriosa sul lungo periodo non sia pienamente noto. Nella somministrazione cronica, invece, i diuretici tiazidici causano la riduzione pressoria mediante una riduzione delle resistenze vasali periferiche (RVP), (ovvero inducendo vasodilatazione). In particolare, il controllo dell'ipertensione è dovuto all’inibizione del riassorbimento degli ioni sodio (Na+) e cloruro (Cl−) dal tubulo contorto distale del rene con conseguente blocco del cotrasportatore sodio-cloro tiazido-sensibile [3]. Il sodio che non è assorbito a livello del tubulo contorto distale, a causa del blocco del simporto, viene parzialmente riassorbito a livello del dotto collettore grazie ad un trasportatore in antiporto tra sodio e potassio.

Le modifiche richieste dal PRAC fanno seguito alla segnalazione di alcuni casi di effusione coroidale con difetti del campo visivo a seguito della somministrazione di farmaci contenenti diuretici tiazidici. Il versamento coroidale consiste in un accumulo anormale di liquido nello spazio sopracoroidale ed è, solitamente, una complicanza comune della chirurgia del glaucoma. Tuttavia, può derivare da altri interventi chirurgici intraoculari e da una serie di condizioni, tra cui malattie infiammatorie e infettive, traumi, neoplasie, terapie farmacologiche e congestione venosa. I versamenti coroidali sierosi comportano la trasudazione del siero nello spazio sopracoroidale, mentre i versamenti coroidali emorragici comportano l'accumulo di sangue dalla rottura dei vasi coroidali.

Pertanto, in accordo alle modifiche degli stampati di sicurezza, Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e Foglietto Illustrativo (FI), richieste dal PRAC a tutti i titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) di tutti i farmaci contenenti diuretici tiazidici deve essere riportato “[…] effusione coroidale con difetti del campo visivo[…]”, “effusione coroidale (frequenza non nota)” e “Sono stati segnalati casi di effusione coroidale con difetti del campo visivo dopo l’uso di diuretici tiazidici e simil-tiazidici” nelle sezioni “4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”, “4.8. Effetti indesiderati” e “c. Descrizione di reazioni avverse selezionate”rispettivamente, del RCP. Similmente, deve essere aggiunto “sintomi dell’accumulo di liquido nello strato vascolare dell’occhio (effusione coroidale)” nelle sezioni “2. Cosa deve sapere prima di prendere Avvertenze e precauzioni” e “4. Possibili effetti indesiderati” del FI.

Bibliografia

1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/new-product-information-wording-extracts-prac-recommendations-signals-adopted-9-12-march-2020-prac_it.pdf
2. James M Wright, Vijaya M Musini, James M Wright, First-line drugs for hypertension, 2009.
3. M. M. Dvorak, C. De Joussineau, D. H. Carter, T. Pisitkun, M. A. Knepper, G. Gamba, Thiazide Diuretics Directly Induce Osteoblast Differentiation and Mineralized Nodule Formation by Interacting with a Sodium Chloride Co-Transporter in Bone, in Journal of the American Society of Nephrology, vol. 18, nº 9, 2007, pp. 2509–2516.