Farmacovigilanza

Nota Informativa Importante AIFA: rischio potenziale di aritmia e tossicità riproduttiva derivanti dall’esposizione all’eccipiente clorbutanolo

In data 30/03/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota

Informativa Importante (NII), in collaborazione con l’azienda Ferring S.p.A., sul rischio potenziale di aritmia e tossicità riproduttiva derivanti dall’esposizione all’eccipiente clorbutanolo presente all’interno del Prodotto Medicinale Mirin/DDAVP 500 mcg/ml spray nasale.

Mirin/DDAVP 500 mcg/ml spray nasale è un farmaco a base di desmopressina, un analogo sintetico dell’ormone antidiuretico naturale, indicato per il trattamento del diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico; poliuria e polidipsia post-chirurgiche, reversibili o permanenti. Trova, inoltre, impiego nella diagnostica come per la diagnosi differenziale del diabete insipido. La desmopressina è un agonista selettivo del recettore V2 della vasopressina presente in tutti i dotti collettori e nei tubuli contorti distali dei reni [1]. Il recettore V2 è un recettore accoppiato alla proteina Gs, che, quando attivato, si traduce in una cascata di segnali di adenilciclasi, provocando un aumento dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nelle cellule del tubulo renale, con conseguente aumento della permeabilità all'acqua. Questa attività porta ad una diminuzione del volume delle urine e ad un aumento dell'osmolalità delle urine. Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione contiene l’agente stabilizzante clorbutanolo.

La NII dell’AIFA fa seguito ad una Safety Working Party recommendations del 17/03/2021 [2] nel quale l’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha evidenziato diversi potenziali effetti tossici del clorbutanolo, quali sonnolenza, lentezza del linguaggio, disartria, lentezza dei riflessi, disorientamento, coma, ipertonia generalizzata, iperreflessia, ipersalivazione e trisma. Inoltre, è emerso che il clorobutanolo può indurre reazioni di ipersensibilità, ipotensione e prolungamento dell’intervallo QT.

Per quanto riguarda la cardiotossicità EMA riporta uno studio pubblicato [3] nel quale il clorobutanolo esercita un effetto diretto sul miocardio per azione di eccitazione della membrana e contrattilità depressa in vitro su rospo, rana o miocardio di ratto.

Inoltre, nel medesimo studio si evidenzia che il clorobutanolo (500 μg/ml ~2,8 mM) causa una diminuzione del 30% dell'ampiezza della contrazione e un aumento del 20% della durata del potenziale d'azione. Questi effetti prodotti dal clorobutanolo si sono manifestati rapidamente, comparendo entro 15 secondi e raggiungendo lo stato stazionario entro 5-10 minuti.

Una recente revisione affronta la questione di quali formulazioni endovenose di farmaci sul mercato statunitense contengano clorobutanolo e se risultino associati al rischio di aritmie e Torsioni di Puntas (TdP) [4]. Gli autori evidenziano nove farmaci (metadone, epinefrina, papaverina, ossitocina, vasopressina, testosterone, estradiolo, isoniazide e desmopressina) contenenti 2,5 mg/mL o 5,0 mg/mL di clorobutanolo. Per tutti e nove i farmaci il prolungamento dell'intervallo QT o TdP è stato riportato nel sistema di segnalazione degli eventi avversi (FAERS) della FDA e per cinque lo stesso è stato riportato in PubMed. Due dei nove farmaci avevano segnali positivi (mediante analisi di sproporzionalità) per TdP in FAERS (EB05 2,88 e 23,81, rispettivamente) e quattro sono stati riportati in articoli pubblicati come farmaci sospetti nei casi di TdP. L'esposizione alla dose raccomandata variava da 2 a 500 mg/giorno di clorobutanolo.

EMA conclude, quindi, che il clorobutanolo è un bloccante hERG, che agisce in sinergia con i bloccanti dei pori somministrati contemporaneamente. I dati provenienti dal database FAERS dell’FDA e i dati pubblicati in letteratura indicano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT o aritmie TdP per diversi farmaci applicati EV conservati con clorobutanolo (intervallo di dose 2-500 mg/die clorobutanolo, rispettivamente 0,04-10 mg/kg di peso corporeo/giorno). Poiché mancano dati preclinici in vivo e studi clinici sul QT con clorobutanolo, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla sicurezza cardiaca. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non può essere escluso un rischio cardiotossico delle formulazioni endovenose contenenti clorobutanolo, specialmente se somministrate insieme a bloccanti hERG come il metadone.

Inoltre, studi preclinici in vitro e in vivo hanno dimostrato che dosi elevate e ripetute di clorbutanolo possono causare tossicità riproduttiva. Non è noto in che misura il clorbutanolo sia assorbito dopo somministrazione nasale ma, se completamente assorbito, l’esposizione stimata supera la soglia di esposizione giornaliera consentita di 0,5 mg/giorno. Per evitare potenziali effetti dannosi in seguito ad esposizione al clorbutanolo, l’utilizzo di Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale deve essere preso in considerazione solo in situazioni in cui formulazioni alternative di desmopressina non siano adatte all’uso.

Pertanto, l’azienda Ferring S.p.A. ha provveduto all’aggiornamento delle informazioni sul prodotto. In particolare:

Aggiornamento della sezione 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’uso) del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per evidenziare il potenziale rischio di prolungamento dell’intervallo QT e tossicità riproduttiva dopo esposizione al clorbutanolo e per evidenziare che Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione deve essere preso in considerazione solo in situazioni in cui formulazioni alternative di desmopressina non siano adatte all’uso.

• Aggiornamento della sezione 4.6 (Gravidanza e allattamento) del RCP per sottolineare che Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione contenente clorbutanolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza o in donne che intendono iniziare una gravidanza.

• Aggiornamento della sezione 5.3 (Dati di sicurezza preclinici) del RCP con le informazioni relative ai dati preclinici sulla tossicità riproduttiva in seguito alla somministrazione di dosi elevate e ripetute di clorbutanolo nei ratti.

L’AIFA coglie l’occasione per ricordare l’importanza del trattamento del diabete insipido. In accordo a quanto riportato in RCP, le formulazioni nasali di desmopressina devono essere utilizzate solo in pazienti a cui non è possibile somministrare formulazioni orali. Pertanto, nonostante il potenziale rischio di prolungamento QT e l’associato rischio di aritmia e la possibile tossicità riproduttiva dell’eccipiente clorbutanolo, i benefici della somministrazione di Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale continuano a superare questi potenziali rischi in pazienti non in grado di ottenere una titolazione ottimale con le formulazioni orali di desmopressina.

BIBLIOGRAFIA

$11.       McCarty TS, Shah AD. Desmopressin. 2022 May 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 32119469.

$12.       SWP response to CMDh questions on chlorobutanol, 17-March 2021, EMA/CHMP/SWP/482438/2020 corr. 1* https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/chmp-safety-working-partys-response-cmdh-questions-chlorobutanol_en.pdf

$13.       Hanson BA. Chlorobutanol. Handbook of pharmaceutical excipients, 6th Edition. Feb 2009. p166- m16 Hermsmeyer K, Aprigliano O. Effects of chlorobutanol and bradykinin on myocardial excitation. Am J Physiol. 1976;230(2):306-310.

$14.       Woosley RD, Romero K, Heise CW, Gallo T, Tate J, Woosley RL. Drug Safety 2019, 42:907–913.

Comunicato AIFA: Sospensione di utilizzo del medicinale Lagevrio® (molnupiravir)

In data 10/03/2023 è stato pubblicato sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) un comunicato relativo alla Sospensione di utilizzo del medicinale Lagevrio® (molnupiravir). La Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA, infatti, ha deciso di sospendere l’utilizzo di tale medicinale antivirale sulla base del parere negativo all’immissione in commercio formulato dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA), a causa della mancata dimostrazione di beneficio clinico [1].


Il principio attivo di Lagevrio®, molnupiravir, è un inibitore dell’RNA polimerasi virale che era stato indicato per il trattamento del COVID-19 in pazienti adulti che non necessitano ossigenoterapia supplementare ma che sono a maggior rischio di progressione verso forme severe di malattia [2]. In Italia, con il Decreto del Ministero della Salute del 26 novembre 2021 [3] era stata inizialmente autorizzata la temporanea distribuzione di Lagevrio®, non ancora autorizzato da EMA, per il trattamento di emergenza di pazienti con COVID-19 presentanti specifici fattori di rischio (patologie oncologiche e/o croniche) associati all’aggravamento della malattia.

L’azienda Merck Sharp & Dohme ha recentemente presentato all’EMA la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per Lagevrio®, corredata dai risultati di diversi studi clinici [1]. Tra questi sono stati presentati i risultati dello studio principale MOVe-OUT [4] in cui Lagevrio® è stato somministrato versus placebo ad oltre 1.400 adulti con COVID-19 non vaccinati, non ricoverati in ospedale e con maggior rischio di sviluppare malattia severa, ed i dati provenienti dalla pratica clinica. Sulla base di questi dati, il CHMP dell'EMA in data 24/02/2023 ha espresso parere negativo all’immissione in commercio del farmaco, in quanto non è stato possibile identificare un beneficio clinicamente rilevante di Lagevrio® in termini di riduzione della durata della malattia, del rischio di ricovero in ospedale o della mortalità. Tali criticità non hanno, dunque, permesso di stabilire un rapporto rischio-beneficio favorevole del farmaco.

In Italia, la sospensione di utilizzo di Lagevrio® è stata confermata dalla decisione della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA ed ufficializzata con la pubblicazione di tale provvedimento nella Gazzetta Ufficiale n.62 del 14/03/2023 [5].

Riferimenti


1. Comunicato AIFA Lagevrio®:

https://www.aifa.gov.it/it/-/sospensione_utilizzo_lagevrio_molnupiravir

2. AIFA - Definizione delle modalita' e delle condizioni di impiego dell'antiviraleLagevrio®: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/961234/Determina_DG-1644-2021_Lagevrio-molnupiravir.pdf

3. Gazzetta Ufficiale n.282 del 26/11/2021 - Decreto del Ministero della Salute del 26 novembre 2021:

https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2021/11/26/21G00211/sg

4. Studio clinico MOVe-OUT :

Jayk Bernal, A., Gomes da Silva, M. M., Musungaie, D. B., Kovalchuk, E., Gonzalez, A., Delos Reyes, V., Martín-Quirós, A., Caraco, Y., Williams-Diaz, A., Brown, M. L., Du, J., Pedley, A., Assaid, C., Strizki, J., Grobler, J. A., Shamsuddin, H. H., Tipping, R., Wan, H., Paschke, A., Butterton, J. R., … MOVe-OUT Study Group (2022). Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England journal of medicine, 386(6), 509–520. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116044

5. Gazzetta Ufficiale n.62 del 14/03/2023 - Provvedimento di sospensione del farmaco Lagevrio®:

https://www.gazzettaufficiale.it/atto/serie_generale/caricaDettaglioAtto/originario?atto.dataPubblicazioneGazzetta=2023-03-14&atto.codiceRedazionale=23A01684&elenco30giorni=false

Nota Informativa AIFA sull’ interferenza della biotina nei test di funzionalità tiroidea.

In data 01/03/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in accordo con le aziende titolari di prodotti medicinali contenenti levotiroxina, una Nota Informativa Importante (NII) sull’interferenza della biotina con gli immunodosaggi tiroidei basati sull'interazione biotina/streptavidina, metodiche comunemente utilizzate nella pratica clinica per la misurazione della funzionalità tiroidea e per il monitoraggio terapeutico dei farmaci a base di levotiroxina [1].

La biotina è una vitamina essenziale e funge da cofattore per enzimi carbossilasi che catalizzano alcuni passaggi critici nel metabolismo degli acidi grassi, del glucosio e degli amminoacidi. Altri ruoli fisiologici della biotina comprendono le modificazioni degli istoni, la regolazione genica (modificando l'attività dei fattori di trascrizione) e la segnalazione cellulare.

Gli integratori e i farmaci a base di biotina trovano utilizzo nelle affezioni cutanee a carattere seborroico e desquamativo. In particolare, nell’adulto per dermatite seborroica, acne, alopecia di varia natura; nel bambino per dermatiti localizzate come le dermatiti da pannolino, arrossamenti delle pieghe cutanee, crosta lattea, dermatiti generalizzate come la sindrome di Leiner-Moussous e affezioni legate a carenza vitaminica, tra le quali si ricorda ad esempio la glossite con problemi digestivi [2].

Le aziende valutano continuamente la sicurezza dei farmaci attraverso rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) che sono condivisi e valutati dal Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) della Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA).

Nello specifico, con la presente NII l’AIFA ha rivalutato il rischio di interferenza della biotina con gli immunodosaggi tiroidei basati su un'interazione biotina/streptavidina, producendo risultati falsamente ridotti o aumentati [1].

Malgrado la ragione non sia ancora chiara, non tutti gli immunodasaggi basati sul principio biotina-streptavidina sono equamente vulnerabili a questo tipo di interferenza.
E’ ragionevole supporre che maggiore sia la concentrazione della biotina libera nel campione, maggiore sia l’interferenza.

L’uso sempre più comune di integratori di biotina in dosi elevate e la prevalenza di ipotiroidismo, espongono al rischio potenziale di una gestione inappropriata dei pazienti dettata da questi risultati mendaci.         
Alla luce di ciò, l'AIFA ribadisce che è particolarmente importante accertare l’eventuale assunzione di biotina. L’AIFA, quindi, raccomanda ai pazienti che assumono o hanno assunto prodotti contenenti biotina, di informare il proprio medico prima che prescriva esami per la tiroide e il personale di laboratorio quando è richiesto un esame della funzionalità tiroidea, che nel caso fossero disponibili, utilizzerà esami alternativi non sensibili a interferenze con biotina.
I pazienti dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che anche altri prodotti, come multivitaminici o integratori per capelli, pelle e unghie, potrebbero contenere biotina e influenzare i risultati dei loro esami di laboratorio per la valutazione della funzionalità tiroidea.

Anche per quei pazienti che potrebbero necessitare di una dose specifica di levotiroxina, come le donne in gravidanza, i bambini, gli anziani e i pazienti monitorati per carcinoma tiroideo residuo o recidivante, deve essere presa in considerazione una possibile interferenza con biotina nell' interpretazione dei risultati degli esami di laboratorio, specialmente se si osserva una mancata coerenza con il caso clinico. Allo stesso modo, per i pazienti sottoposti a levotiroxina post-tiroidectomia o con iperfunzione tiroidea trattati con radioiodio o farmaci antitiroidei, si devono osservare le stesse raccomandazioni previste per le altre categorie di pazienti.

Le informazioni relative ai medicinali a base di levotiroxina saranno aggiornate e saranno rese disponibili dettagli ancora più completi su tale interferenza e particolari raccomandazioni saranno rivolte a medici (in quanto prescrittori) e ai pazienti che assumono prodotti contenenti biotina che dovranno sottoporsi a immunodosaggi tiroidei.

La NII conclude invitando soprattutto gli operatori sanitari alla segnalazione di eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. L’invito è ovviamente esteso anche ai pazienti/cittadini, in quanto la segnalazione di sospette reazioni avverse che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale ed è importante per garantire la sicurezza del paziente.

Focus sul meccanismo di interferenza

Alla fine del secolo scorso ha cominciato a diffondersi l’impiego di sistemi che sfruttano la capacità della biotina di legarsi con grande affinità alla streptavidina, che si trova in Streptomyces avidinii.

Il meccanismo dell'interferenza della biotina nel dosaggio immunologico può essere in formato “sandwich” o non competitivo, in cui l’analita viene legato tra due anticorpi altamente specifici, o in formato competitivo, in cui l’analita non marcato (generalmente l’antigene) presente nel campione compete con l’antigene marcato dell’immunodosaggio nel legame all’anticorpo specifico.

Quando il legame biotina-streptavidina viene utilizzato come parte di un immunodosaggio in formato "sandwich", la biotina in eccesso nel campione può bloccare il legame degli anticorpi biotinilati ai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita di streptavidina, determinando risultati falsamente bassi. Al contrario, per gli immunodosaggi "competitivi", l'eccesso di biotina nel campione può bloccare il legame dell'analita biotinilato ai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita con streptavidina, determinando risultati falsamente elevati. Quindi, il meccanismo di interferenza è abbastanza semplice e si riferisce alla perdita di segnale nel dosaggio immunologico poiché la biotina nel campione del paziente si lega e blocca i reagenti biotinilati che vengono catturati dai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita di streptavidina [3].

Referenze

1.Nota informativa su interferenza biotina con esami laboratorio funzionalità tiroidea https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.03.01_NII_levotiroxina.pdf

2.Riassunto delle caratteristiche del prodotto DIATHYNIL (Biotina) 5 mg compresse – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004375_028702_RCP.pdf&sys=m0b1l3

3. Colon, P. J., & Greene, D. N. (2018). Biotin Interference in Clinical Immunoassays. The journal of applied laboratory medicine, 2(6), 941–951. https://doi.org/10.1373/jalm.2017.024257.

Aggiornamento della Nota AIFA 96: nuovi criteri d’idoneità prescrittiva dell'integrazione con vitamina D

In data 20 febbraio 2023, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha aggiornato la Nota 96 (Delibera AIFA n. 48/2023 pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. XX) sui requisiti di adeguatezza prescrittiva dell'integrazione con vitamina D e suoi analoghi (colecalciferolo, calcifediolo), per la prevenzione e il trattamento degli stati di carenza negli adulti. Nello specifico, si raccomanda la determinazione dei livelli di 25(OH) vitamina D (25(OH)D) e la conseguente prescrizione terapeutica solo a casi clinici specifici [1].

La vitamina D, oltre ad essere assunta con l’alimentazione è anche prodotta per effetto dei raggi ultravioletti di tipo B sulla cute, che trasformano il precursore pro-vitamina D in pre-vitamina D e successivamente in vitamina D3 (colecalciferolo). La vitamina D può essere quindi depositata nel tessuto adiposo o riversata nel circolo ematico, previa trasformazione in 25OH D. La sua funzione primaria è quella di stimolare a livello intestinale l’assorbimento di calcio e fosforo, rendendoli disponibili per una corretta mineralizzazione dell’osso. Quando indicato, la vitamina D promuove la salute dell’osso e, insieme al calcio, contribuisce a proteggere dalla demineralizzazione [2]. Metanalisi che includono diversi studi randomizzati evidenziano una modesta riduzione del rischio di frattura con l’utilizzo di dosi specifiche di vitamina D3. Tuttavia, da studi realizzati in popolazioni non istituzionalizzate, viventi in autonomia, la riduzione di rischio legata alla somministrazione di vitamina D risulta non è risultata statisticamente significativa [2].

L'aggiornamento della Nota segue la pubblicazione di nuove evidenze scientifiche in merito al ruolo del trattamento con colecalciferolo sulla base del solo riscontro di ipovitaminosi, in assenza di concomitanti condizioni di rischio.

Nello studio randomizzato americano VITAL, l’integrazione di vitamina D in soggetti sani, sia con livelli di 25(OH)D >30 ng/ml che con bassa 25(OH)D, non riduce (vs placebo) il rischio di frattura [3]. Conclusioni analoghe emergono dallo studio europeo DO-HEALTH condotto su una popolazione anziana. In tale contesto, l’integrazione con dosi adeguate di vitamina D per tre anni non è stata in grado di modificare parametri di rischio cardiovascolare o ridurre il rischio di fratture non vertebrali [4].

Inoltre, è stata smentita l’efficacia della vitamina D nella lotta al COVID-19, nonostante alcuni dati sembravano legare il contagio e la gravità della malattia alla carenza di vitamina D. Diversi studi progettati e condotti con disegni appropriati non hanno mostrato alcun effetto protettivo della vitamina D nei confronti di durata del ricovero, gravità e mortalità da COVID-19 [2].

Particolare attenzione è stata riservata anche ai problemi di sicurezza legati all’assunzione di dosi elevate di vitamina D, cui consegue un invito alla prudenza e a non oltrepassare i livelli fisiologici. I principali eventi avversi sono rappresentati dall’ipercalcemia, che in genere risulta infrequente e associata all’utilizzo concomitante di integratori, e dall’aumento della calciuria con possibile incremento del rischio di litiasi, correlato alla assunzione contemporanea di supplementi di calcio [2].

Le principali novità introdotte con l'aggiornamento della Nota 96 sono, dunque, le seguenti:

- conferma dell’inappropriatezza del dosaggio della 25(OH)D in assenza di indicazioni cliniche o condizioni di rischio;

- introduzione della nuova categoria di rischio "persone con gravi disabilità motorie o allettate che vivono in casa";

- riduzione da 20 a 12 ng/ml (o da 50 a 30 nmol/L) del livello massimo di vitamina 25(OH)D sierica necessaria ai fini del rimborso;

- aggiornamento del paragrafo relativo alle evidenze più recenti, inserimento di un breve paragrafo su vitamina D e COVID-19 e di un paragrafo sui potenziali rischi connessi all'uso improprio di preparati a base di vitamina D [1].

La Nota 96 aggiornata e il suo allegato sono disponibili sul portale AIFA alla pagina dedicata.

Bibliografia e Sitografia

1.      AIFA – AIFA Note 96 'Prevention and treatment of vitamin D deficiency' has been updated – Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/aggiornata_nota_96_vitamina_d_21_02_2023

2.      AIFA – Nota 96 – Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/en/nota-96

3.      LeBoff, M. S., Greenspan, S. L., Insogna, K. L., Lewiecki, E. M., Saag, K. G., Singer, A. J., & Siris, E. S. (2022). The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 33(10), 2049–2102

4.      Bischoff-Ferrari, H. A., Vellas, B., Rizzoli, R., Kressig, R. W., da Silva, J. A. P., Blauth, M., Felson, D. T., McCloskey, E. V., Watzl, B., Hofbauer, L. C., Felsenberg, D., Willett, W. C., Dawson-Hughes, B., Manson, J. E., Siebert, U., Theiler, R., Staehelin, H. B., de Godoi Rezende Costa Molino, C., Chocano-Bedoya, P. O., Abderhalden, L. A., … DO-HEALTH Research Group (2020). Effect of Vitamin D Supplementation, Omega-3 Fatty Acid Supplementation, or a Strength-Training Exercise Program on Clinical Outcomes in Older Adults: The DO-HEALTH Randomized Clinical Trial. JAMA, 324(18), 1855–1868.

Nota Informativa Importante AIFA: aggiornamento sul rischio di danno epatico acuto grave, anche fatale, a seguito dell’assunzione di Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)

In data 16/02/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota

Informativa Importante (NII) sull’aumento del rischio di danno epatico acuto grave o insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale, a seguito dell’assunzione di Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) [1].

Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) è indicato per il trattamento della atrofia muscolare spinale (SMA). Si tratta di una terapia genica che mira ad intervenire sulla causa all’origine della SMA. Viene introdotta una copia funzionale del gene di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN1) nelle cellule trasdotte, in modo da fornire una fonte alternativa di espressione della proteina SMN nei motoneuroni. Tutto questo si traduce in un aumento della sopravvivenza e della funzionalità dei motoneuroni trasdotti [2].

La NII dell’AIFA fa seguito alla segnalazione di due casi fatali di insufficienza epatica acuta in bambini, di 4 e 28 mesi, affetti da SMA e trattati con onasemnogene abeparvovec. Entrambi i casi clinici hanno mostrato un aumento asintomatico delle aminotransferasi epatiche nelle prime 2 settimane dall'infusione, trattato con un aumento della dose di prednisolone. Successivamente, si sono verificati vomito, debolezza e un secondo aumento delle aminotransferasi epatiche entro le 5-6 settimane e durante il periodo di riduzione graduale della dose di corticosteroidi. Il decesso è avvenuto 6-7 settimane dopo l'infusione, a causa di un rapido deterioramento della funzionalità epatica con progressione ad encefalopatia epatica e insufficienza multiorgano.

L'epatotossicità risulta probabilmente correlata a una risposta immunitaria innata e/o adattativa al vettore ricombinante che caratterizza tale farmaco e si manifesta generalmente con elevati livelli di ALT e/o AST e a volte con grave danno epatico acuto o insufficienza epatica acuta nel paziente.

Alla luce di ciò, l’AIFA raccomanda:

1) una profilassi con corticosteroidi, con prolungamento della riduzione graduale fino a quando i valori dei test di funzionalità epatica non rientrano nella norma (esame clinico normale, bilirubina totale e livelli di ALT e AST inferiori a 2 × ULN)

2) il monitoraggio della funzionalità epatica per almeno 3 mesi dopo l'infusione di onasemnogene abeparvovec.

Segni o sintomi correlati alla disfunzione epatica devono essere prontamente valutati. Nel caso in cui i pazienti non rispondano adeguatamente ai corticosteroidi, si raccomanda di consultare un gastroenterologo o un epatologo pediatrici e prendere in considerazione un aggiustamento del regime di corticosteroidi.

A seguito di tali evidenze, è stato richiesto ai titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) l’aggiornamento degli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) del medicinale Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec), includendo un’avvertenza circa la possibile insufficienza epatica acuta fatale in pazienti con SMA, al fine di sensibilizzare gli operatori sanitari in merito alla valutazione del rapporto beneficio/rischio di onasemnogene abeparvovec e migliorare l’informazione professionale e di servizio al cittadino [1].

BIBLIOGRAFIA

$11.      Nota Informativa Importante su Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) – Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.02.16_NII_Zolgensma_IT.pdf

$12.      Riassunto delle caratteristiche del prodotto – Zolgensma® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005208_048773_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

   

  

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