Farmacovigilanza

APPROVAZIONE FDA: autorizzazione Oriahnn per il trattamento del sanguinamento mestruale abbondante associato a leiomiomi dell’utero (fibromi)

In data 29/05/2020, l’agenzia regolatoria statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il farmaco Oriahnn® (elagolix, estradiolo e noretindrone acetato), prodotto da AbbVie Inc, per il trattamento dell’eccessivo sanguinamento mestruale associato a leiomiomi uterini (fibroidi) nelle donne in premenopausa.

I leiomiomi uterini rappresentano la forma più comune di tumore muscolare benigno che si manifesta generalmente nelle donne con età compresa tra i 35 e i 49 anni, i cui sintomi comprendono eccessivo sanguinamento mestruale, dolore, problemi intestinali o vescicali e infertilità. Solitamente i fibroidi si risolvono spontaneamente con la menopausa ma possono portare ad isterectomia, nel caso in cui i sintomi siano severi.

L’approvazione di Oriahnn® si è basata su due studi clinici controllati con placebo, volti a valutarne l’efficacia farmacologica. Sono state arruolate complessivamente 591 donne con forte sanguinamento mestruale, definito in due cicli mestruali come perdita di sangue mestruale (MBL) > 80 ml. L’endpoint primario era rappresentato dal raggiungimento di MBL < 80 ml nell’ultimo mese in studio e una riduzione ≤ 50% del volume di MBL dall’inizio dello studio all’ultimo mese. Tale endpoint è stato raggiunto dal 68,5% delle pazienti in trattamento con Oriahnn® nel primo studio e nel 76,5% nel secondo studio, rispetto all’8,7% e al 10,5% rispettivamente nelle donne trattate con placebo. A lungo termine, il farmaco può causare perdita ossea con aumento di fratture, a volte non risolvibile con la sospensione del farmaco. Per tale ragione è raccomandato il periodico monitoraggio della densità ossea durante il trattamento, che dovrà avere una durata inferiore a 24 mesi ed è controindicato nelle donne affette da osteoporosi. La somministrazione del farmaco è stata comunemente associata a vampate di calore, mal di testa e sanguinamento vaginale irregolare. Inoltre, possono verificarsi eventi vascolari (in particolare aumento della pressione sanguigna) e disturbi tromboembolici, soprattutto in soggetti a rischio. Pertanto, il farmaco è controindicato in donne con conclamati problemi di coagulazione o in donne a rischio di formazione di coaguli, comprese donne con età superiore ai 35 anni, fumatrici o con ipertensione non controllata Inoltre, è controindicato in donne con storia o corrente tumore al seno o altri tumori ormoni-sensibili, malattia epatica o sanguinamento uterino anormale non diagnosticato. Alcune pazienti hanno, infine, riportato segni e sintomi di danno epatico, ansia, depressione o cambiamenti di umore associati a pensieri o comportamenti autolesionisti e perdita di capelli.

L’etichetta del farmaco per Oriahnn include un Boxed Warning sul rischio di eventi vascolari e disturbi trombotici o tromboembolici.

Oriahnn® non è un farmaco anticoncezionale. Pertanto, durante il trattamento e per una settimana dopo la sospensione dovrebbero essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.


Referenze

1. Food And Drugs Administration. FDA Approves New Option to Treat Heavy Menstrual Bleeding Associated with Fibroids in Women. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-option-treat-heavy-menstrual-bleeding-associated-fibroids-women

APPROFINDIMENTO AIFA: Cosa sapere sugli antibiotici fluorochinolonici

In data 22/06/2020, l’AIFA ha pubblicato le linee-guida rivolte agli operatori sanitari e un documento informativo rivolto ai pazienti con l’obiettivo di migliorare l’appropriatezza di prescrizione e di utilizzo degli antibiotici fluorochinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina e rufloxacina), alla luce delle ultime variazioni di AIC a livello europeo.

In seguito alla revisione dei dati di sicurezza relativi ai fluorochinoloni, condotta a livello europeo, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha aggiornato le indicazioni e introdotto nuove avvertenze e precauzioni d’uso, con conseguenti variazioni alle autorizzazioni alle immissioni in commercio (AIC) di tali medicinali [1]. È emerso che i fluorochinoloni, autorizzati per il trattamento di infezioni batteriche gravi che mettono in pericolo di vita il paziente, possono provocare, in rari casi, effetti indesiderati di lunga durata invalidanti e potenzialmente permanenti, principalmente a carico del sistema muscoloscheletrico e del sistema nervoso. Inoltre, il rapporto beneficio/rischio di tali farmaci resta positivo solo per le infezioni gravi che non si risolvono facendo ricorso ad antibiotici appartenenti ad altre classi.

L’AIFA, pertanto, per garantire l’appropriatezza prescrittiva e limitare l’insorgenza di effetti indesiderati, ha predisposto tali documenti informativi, recanti indicazioni e raccomandazioni cui attenersi, insieme a misure e azioni da adottare qualora sia in corso un trattamento con gli antibiotici fluorochinolonici.

Nel primo documento [2], l’AIFA raccomanda gli operatori sanitari di:

- Informare il paziente di interrompere il trattamento con fluorochinoloni qualora si manifesti una reazione avversa grave, come tendinite e rottura del tendine, dolore/debolezza muscolare, dolore/gonfiore articolare, neuropatia periferica ed effetti a carico del sistema nervoso centrale;

- Non prescrivere tali antibiotici per indicazioni non più raccomandate e rimosse dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei fluorochinoloni;

  • Faringite
  • Tonsillite
  • Laringite
  • Profilassi e prevenzione della diarrea del viaggiatore
  • Preparati preoperatori nell’otite cronica colesteatomatosa e nell’otite cronica con propagazione all’osso
  • Setticemia
  • Decontaminazione selettiva del tratto gastrointestinale
  • Profilassi e prevenzione delle infezioni urinarie ricorrenti
  • Prevenzione delle infezioni nelle procedure chirurgiche
  • Infezioni vaginali
  • Meningite
  • Infezione del liquido cerebrospinale
  • Endocardite
  • Polmonite nosocomiale
  • Otite esterna

- Attenersi nella prescrizione solo alle indicazioni raccomandate, qualora l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di tali infezioni sia considerato inadeguato (trattamento di seconda linea):

  • Cistite non complicata
  • Esacerbazione acuta della bronchite cronica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva
  • Rinosinusite batterica acuta
  • Otite media acuta

- Evitare l’uso dei fluorochinoloni in pazienti che hanno già manifestato reazioni avverse gravi a tali farmaci;

- Prescrivere con maggiore prudenza i fluorochinoloni nella popolazione anziana (età > 60 anni) e pazienti con compromissione renale e trapianto d’organo, in quanto maggiormente a rischio di tendinite e rottura del tendine;

- Evitare l’uso concomitante dei fluorochinoloni con i corticosteroidi, in quanto tale co-somministrazione potrebbe esacerbare il rischio di tendinite;

- Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

Nel documento informativo, più semplificato, rivolto ai pazienti, AIFA raccomanda di interrompere il trattamento con i fluorochinoloni e di contattare immediatamente il proprio medico curante qualora si manifesti una reazione avversa grave come dolore/gonfiore a tendini e/o articolazioni, debolezza, difficoltà nella deambulazione e alterazioni sensoriali. L’AIFA, inoltre, raccomanda particolare attenzione ai pazienti con più di 60 anni e con problemi renali e che assumono contemporaneamente corticosteroidi [3]. Anche i pazienti sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa si manifesti in seguito all’utilizzo di tale classe di farmaci, compilando una scheda on-line disponibile sul portale web dell’Agenzia.

Attualmente gli RCP dei medicinali fluorochinolonici sono in corso di aggiornamento e le modifiche apportate finora alle indicazioni sono consultabili nel documento della Commissione Europea [4]. Alla luce delle nuove evidenze disponibili, inoltre, anche gli antibiotici chinolonici (cinoxacina e acido pipemidico) presentavano delle indicazioni non più appropriate, pertanto la loro AIC è stata al momento sospesa e tali farmaci ritirati dal commercio.


Referenze

1. Fonte AIFA. Cosa sapere sugli antibiotici fluorochinolonici. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/cosa-sapere-sugli-antibiotici-fluorochinolonici

2.https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847366/allegato2_guida_per_operatori_sanitari_22.06.2020.pdf/24625c9b-fd28-8bc2-a94d-91a465770541

3.https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847366/allegato1_opuscolo_per_pazienti_22.06.2020.pdf/b59a9e79-e677-dd9c-dd34-a8693b49294f

4.https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2019/20190311143277/anx_143277_it.pdf

EMERGENZA COVID-19: EMA ha raccomandato l’autorizzazione all’immissione in commercio per Veklury® (remdesivir) per il trattamento di COVID-19

In data 25/06/2020, EMA ha raccomandato, con il supporto del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) di EMA, l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) subordinata a condizioni per Veklury® (remdesivir) per il trattamento della malattia COVID-19 negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età affetti da polmonite e che necessitano di ossigeno supplementare (1).

L’AIC subordinata a condizioni consente a EMA di raccomandare l’AIC sulla base di dati non completi rispetto a quanto normalmente previsto; è uno degli strumenti regolatori dell’UE che facilita l’accesso precoce a farmaci che rispondono a un’esigenza medica insoddisfatta anche in situazioni di emergenza.

La raccomandazione si basa principalmente sui dati dello studio NIAID-ACTT-1 (2), che ha interessato oltre 1000 pazienti ospedalizzati per COVID-19 che hanno ricevuto un ciclo di trattamento con remdesivir di 10 giorni. Lo studio ha valutato l’efficacia del trattamento confrontato con placebo e ha mostrato che i pazienti trattati con remdesivir si sono ripresi dopo circa 11 giorni, rispetto ai 15 giorni dei pazienti trattati con placebo. Questo effetto non è stato osservato nei pazienti con malattia da lieve a moderata: il tempo di recupero è stato infatti di 5 giorni sia per il gruppo trattato con remdesivir che per il gruppo trattato con placebo. Per i pazienti con malattia grave, che rappresentavano circa il 90 % della popolazione in studio, il tempo di recupero è stato di 12 giorni per il gruppo trattato con remdesivir e di 18 giorni per il gruppo placebo.

Tenendo conto dei dati disponibili, l’Agenzia ha ritenuto che il rapporto beneficio/rischio fosse positivo per i pazienti con polmonite che richiedono ossigeno supplementare, ossia i pazienti con malattia grave.

Al momento, è in corso la raccolta dei dati sulla percentuale di pazienti deceduti fino a 28 giorni dopo l'inizio del trattamento, per l'analisi finale.


Bibliografia

AIFA – Emergenza COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/raccomandata-l-autorizzazione-nell-ue-per-il-primo-trattamento-per-covid-19)

NIAID-ACTT-1 – https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19


COMUNICAZIONE AIFA: sospensione dell’AIC per le formulazioni pediatriche a base di fosfomicina

A seguito della conferma da parte della Commissione Europea circa il parere espresso dal CHMP relativamente alla raccomandazione di limitare l’utilizzo dei prodotti a base di fosfomicina, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha dichiarato, con Determine aSM 106/2020, 107/2020, 108/2020, 109/2020 del 16/06/2020 pubblicate in GU n.155 del 20/06/2020, la sospensione dell’AIC di tutte le formulazioni pediatriche a base di fosfomicina [1].

A Marzo 2020, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) aveva effettuato una revisione dei dati di efficacia su richiesta della Germania [2], raccomandando l’utilizzo dei farmaci a base di fosfomicina, somministrati per infusione in vena (IV), soltanto per il trattamento di infezioni gravi quando altri antibiotici non si rivelano adeguati, e di interrompere la somministrazione dei farmaci a basedi fosfomicina per via orale (OS) nei bambini (di età inferiore ai 12 anni) e le formulazioni intramuscolari (IM), poiché i dati disponibili non sono sufficienti a confermare i benefici per i pazienti [3].

Rimaneva invariata, invece, la loro somministrazione, ad uso orale, per il trattamento delle infezioni non complicate delle vie urinarie nelle donne e nelle adolescenti e nella profilassi delle infezioni negli uomini che sono sottoposti a procedura di biopsia della prostata.

La Commissione Europea ha confermato, quindi, le conclusioni del CHMP come di seguito:

  • FOSFOMICINA PER VIA ENDOVENOSA: deve essere utilizzata solo per il trattamento di alcune infezioni cardiache, polmonari, ematiche e cerebrali gravi e nelle infezioni complicate dell'addome, delle vie urinarie o della pelle e dei tessuti molli;
  • FOSFOMICINA PER USO ORALE può continuare ad essere utilizzata per il trattamento della cistite non complicata nelle donne e nelle adolescenti e anche negli uomini sottoposti a biopsia della prostata. L'EMA ha chiesto alle aziende produttrici di fornire ulteriori dati che giustifichino l’uso continuato di medicinali per via orale contenenti fosfomicina trometamolo e fosfomicina calcica;
  • FOSFOMICINA INTRAMUSCOLARE E FOSFOMICINA GRANULATO PER BAMBINI (2 g) devono essere sospesi in quanto non vi sono solide evidenze della loro efficacia per gli usi attualmente autorizzati. Pertanto, le formulazioni pediatriche (2 g) e quella IM saranno ritirate dal mercato.

Di seguito si riporta l’elenco delle Specialità medicinali oggetto della sospensione dell’AIC:

Monuril

 

Bambini 2 g granulato per soluzione orale 2 bustine; codice AIC n. 025680012
Bambini 2 g granulato per soluzione orale 1 bustina; codice AIC n. 025680048

Titolare A.I.C.: Zambon Italia S.r.l.

 

 

Fosfomicina Ranbaxy

Bambini 2 g granulato per soluzione orale 1 bustina; codice AIC n. 037272010
Bambini 2 g granulato per soluzione orale 2 bustine; codice AIC
n. 037272022

Titolare A.I.C.: Ranbaxy Italia S.p.a.

Fosfomicina Sandoz:

Bambini 2 g granulato per soluzione orale 1 bustina; codice AIC n. 037273012
Bambini 2 g granulato per soluzione orale 2 bustine; codice AIC
n. 037273024

Titolare A.I.C.: Sandoz S.p.a.

Fosfomicina Aristo

Bambini 2 g granulato per soluzione orale 1 bustina; codice AIC n. 037280017
Bambini 2 g granulato per soluzione orale 2 bustine; codice AIC n.
037280029

Titolare A.I.C.: Aristo Pharma GmbH

 


Bibliografia

1. Gazzetta Ufficiale N. 155 del 20/06/2020: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2020/06/20/155/sg/pdf

2. EMA – Human regulatory: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fosfomycin-article-31-referral-notification_en.pdf

3. EMA – sicurezza dei medicinali: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/2020.03.27_Comunicaizone_EMA_su_fosfomicina.pdf/dc617393-a9ea-3dd1-76dd-4080f1c64b96

EMERGENZA COVID-19: AIFA comunica la conclusione anticipata dello studio RCT-TCZ-COVID-19 per mancanza di beneficio clinico previsto

In data 17/06/2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha comunicato la conclusione anticipata dello studio promosso dall’Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia e condotto sul farmaco tocilizumab [1]. Lo studio, randomizzato di fase 2 multicentrico in aperto, è stato condotto al fine di valutare l’efficacia della somministrazione precoce di Tocilizumab nel trattamento di pazienti affetti da forme medio-gravi di polmonite da COVID-19 [2]. A tal fine, sono stati arruolati, tra il 31 marzo e il 24 maggio, 126 pazienti, corrispondenti a circa un terzo del numero dei pazienti previsti, distribuiti in 24 centri presenti in sei regioni del centro-nord Italia, perfettamente coordinati tra loro.

Alla base dello studio vi era l’evidenza che, nei pazienti affetti da polmonite COVID-19, si ha un disequilibrio nella risposta immunitaria e un’elevata risposta infiammatoria, responsabile del danno ai polmoni e ad altri organi. Particolarmente coinvolta nella risposta infiammatoria è l’interleuchina 6, il cui recettore è in target molecolare dell’anticorpo monoclonale tocilizumab.

Su 126 pazienti arruolati, tre hanno ritirato il consenso durante lo studio e sono stati pertanto esclusi dalle analisi. Lo studio ha evidenziato che nelle prime due settimane, la percentuale di peggioramento delle condizioni dei pazienti era simile tra il gruppo trattato con tocilizumb rispetto al gruppo dei pazienti trattati con terapia standard (28.3% vs. 27.0%) e nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata nel numero di accessi alla Terapia Intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%) tra i due gruppi.

La decisione è stata presa sulla base dei risultati di un’analisi intermedia effettuata, su richiesta del Data Safety Monitoring Committee e su sollecitazione di AIFA, sulla popolazione arruolata (appunto circa un terzo di quella prevista) per valutare l’utilità di continuare l’arruolamento. In conclusione, è emerso che la somministrazione precoce di Tocilizumab nei pazienti affetti da polmonite Covid-19 non fornisce nessun beneficio clinico rilevante [3].


Riferimenti

1. Agenzia Italiana Del Farmaco. COVID-19: Studio randomizzato italiano, nessun beneficio dal tocilizumab. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-studio-randomizzato-italiano-nessun-beneficio-dal-tocilizumab

2.http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=946:emergenza-covid-19-autorizzati-da-aifa-tre-nuovi-studi-clinici-per-il-trattamento-dell-infezione-da-nuovo-coronavirus&catid=72&Itemid=485&lang=it

3. Agenzia Italiana Del Farmaco. Studio randomizzato multicentrico in aperto sull’efficacia della somministrazione precoce del Tocilizumab in pazienti affetti da polmonite da COVID-19. Disponibile al link:

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/studio_RE_Toci_17.06.2020.pdf/c32ed144-ce26-d673-6e4d-11d5d0d84836

   

  

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