Farmacovigilanza

Tofacitinib: l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) conferma che deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue

In data 15/11/2019 L’EMA ha diramato un comunicato in cui conferma che tofacitinib (Xeljanz®) deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue.

Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile, competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi). Come risultato del legame con il sito dell’ATP, tofacitinib inibisce la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione delle JAK, prevenendo così la fosforilazione e l'attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi l'attivazione della trascrizione genica. Ciò porta a una diminuzione della produzione di citochine e alla modulazione della risposta immunitaria [1].

Studi in vitro condotti su cellule umane hanno dimostrato che tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2 [2]. In data 30/05/2018 l’FDA ha approvato tofacitinib per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave oltre che per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.

L’efficacia e la sicurezza del trattamento con tofacitinib nella colite ulcerosa sono state dimostrate in tre trial clinici controllati (OCTAVE Induction 1 trial, OCTAVE Induction 2 trial e OCTAVE Sustain trial) [3].

Negli studi OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2, la remissione a 8 settimane era compresa tra il 17% e il 18% nel gruppo tofacitinib rispetto al 4% (P <0,001) e 8% nel gruppo placebo (p = 0,007) mentre nello studio OCTAVE Sustain, la remissione a 52 settimane si è verificata nel 34,3% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 40,6% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto all'11,1% nel gruppo placebo (P <0,001 per entrambi i confronti con placebo).

Tofacitinib ha mostrato, inoltre, un buon profilo di tollerabilità in tutti e tre gli studi. In particolare, negli studi OCTAVE Induction 1 trial e OCTAVE Induction 2 trial le infezioni sono state l’evento avverso più comune specialmente nel gruppo trattato con tofacitinib 10 mg (23.3% e 18.2%, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo (15.6% e 15.2%). Nello studio OCTAVE Sustain, le infezioni si sono verificate nel 35,9% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 39,8% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto al 24% nel gruppo placebo.

Eventi avversi seri, meno comuni, includono comparsa di cancro (melanoma e linfoma) e infezioni opportunistiche che possono portare ad ospedalizzazione e morte [4].

Altri eventi avversi comuni sono stati rappresentati da aumento dei livelli di colesterolo (non associato ad un aumento del rischio cardiovascolare), cefalea, aumento della creatinin fosfochinasi ematica, rinofaringite e rash cutaneo.

A seguito della revisione dei dati di sicurezza di uno studio clinico ancora in corso (studio A3921133) in pazienti con artrite reumatoide con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, e a seguito della rivalutazione dei dati provenienti da studi precedenti è stato dimostrato che tofacitinib aumenta il rischio di sviluppare coaguli di sangue nelle vene profonde e nei polmoni; in particolare, tale rischio era più alto nei pazienti che assumevano tofacitinib, specialmente con la dose da 10 mg due volte al giorno e in quelli in trattamento per un periodo prolungato. I risultati hanno anche mostrato un ulteriore aumento del rischio di infezioni gravi e fatali nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Di conseguenza, l’Agenzia raccomanda che Xeljanz debba essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue. Inoltre, il trattamento di mantenimento con dosi di 10 mg due volte al giorno non è raccomandato nei pazienti con colite ulcerosa ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue a meno che manchi la disponibilità di un trattamento alternativo adeguato. Inoltre, l’EMA raccomanda che i pazienti di età superiore ai 65 anni debbano essere trattati con Xeljanz solo quando non sia disponibile un trattamento alternativo.

Di seguito si riportano brevemente le informazioni per i pazienti e per gli operatori sanitari:

Informazioni per i pazienti:

         Xeljanz può aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue in pazienti che sono già ad alto rischio.

         Se è in trattamento con Xeljanz il suo medico valuterà il suo rischio di sviluppare coaguli di sangue e modificherò il trattamento se necessario.

$1         Si è ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde se si ha avuto un attacco di cuore o si soffre di insufficienza cardiaca, o di un disordine ereditario della coagulazione o se si sono manifestati in passato di coaguli di sangue.

         Si può essere anche a rischio se si assumono contraccettivi ormonali combinati o una terapia ormonale sostitutiva, se si sta per sottoporre o si è sottoposto di recente ad un intervento chirurgico importante o se si è immobili.

         Per valutare il rischio il suo medico considererà la sua età, se è obeso (indica di massa corporea maggiore di 30), se soffre di diabete, pressione sanguigna elevata, o se fuma.

         Se è ad alto rischio o se ha un’età maggiore di 65 anni, il suo medico potrebbe modificare il trattamento nel caso in cui sia disponibile per lei un trattamento alternativo.

         Se è in trattamento con Xeljanz, non deve modificare la dose o interrompere l’assunzione del medicinale senza averne discusso con il suo medico.

         Richieda immediatamente un consulto medico se sviluppa improvvisa mancanza di respiro o difficoltà nella respirazione, dolore al petto o nella parte superiore della schiena, gonfiore delle gambe o delle braccia. Questi possono essere sintomi di un coagulo di sangue nei polmoni o nelle vene.

         Se ha qualsiasi dubbio riguardo il medicinale, deve discuterne con un operatore sanitario.

Informazioni per gli operatori sanitari:

         Una revisione dell’EMA ha individuato un aumentato rischio, dose dipendente, di grave tromboembolismo venoso (VTE), incluso embolia polmonare (PE) in alcuni casi fatale) e trombosi venosa profonda in pazienti che assumevano tofacitinib.

         La revisione ha esaminato i dati provenienti dallo studio A3921133, uno studio clinico open label in corso che valuta la sicurezza di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto a un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) in pazienti con artrite reumatoide. I pazienti arruolati nello studio hanno età superiore ai 50 anni e presentano almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale. Dopo che i risultati ad interim sono stati resi disponibili, il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono stati passati al gruppo trattato con 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale di PE e mortalità per tutte le cause. La revisione ha anche considerato dati aggiuntivi provenienti da studi precedenti.

         La revisione dello studio A3921133 ha mostrato che rispetto al trattamento con un inibitore del TNF, tofacitinib 5 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di PE di circa 3 volte mentre tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di circa 6 volte.

         In totale ci sono stati 17 casi di PE su 3.123 paziente-anni con la dose di tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 9 casi di PE su 3.317 paziente-anni con la dose di tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 3 casi su 3.319 paziente-anni con un inibitore del TNF. Inoltre, ci sono stati 28 decessi per tutte le cause su 3140 paziente-anni nel braccio tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 19 decessi per tutte le cause su 3.324 paziente-anni nel braccio tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 9 casi su 3323 paziente-anni nel braccio inibitore del TNF.

         Di conseguenza, tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per VTE, indipendentemente dall'indicazione e dal dosaggio. Ciò include pazienti che hanno avuto un infarto o insufficienza cardiaca, cancro, disordini ereditari della coagulazione del sangue o una storia di coaguli di sangue, nonché pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, sono sottoposti a interventi chirurgici importanti o sono immobili

         Altri fattori di rischio da considerare quando si prescrive tofacitinib comprendono l'età, il diabete, l'obesità (BMI> 30), la condizione di fumatore e l'ipertensione. EMA conferma che Xeljanz deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue

         L'uso di tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa che hanno conosciuto fattori di rischio di VTE non è raccomandato, a meno che non sia disponibile un trattamento alternativo adeguato.

         Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica, la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno non deve essere superata.

         I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della VTE prima di ricevere tofacitinib ed essere avvisati di cercare un immediato aiuto medico se sviluppano questi sintomi durante il trattamento.

         I dati disponibili hanno anche mostrato che il rischio di infezioni gravi e di infezioni fatali è ulteriormente aumentato nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, tofacitinib deve essere preso in considerazione in questi pazienti solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato.

         Una lettera verrà inviata a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella prescrizione del medicinale per informarli delle raccomandazioni terapeutiche aggiornate. La guida per il medico e la scheda di allerta per il paziente verranno aggiornate con consigli per ridurre al minimo il rischio di coaguli di sangue.

Bibliografia

1.      Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.

2.      Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film.

3.      Sandborn WJ, Su C, Sands BE, D'Haens GR, Vermeire S, Schreiber S, Danese S, Feagan BG, Reinisch W, Niezychowski W, Friedman G, Lawendy N, Yu D, Woodworth D, Mukherjee A, Zhang H, Healey P, Panés J; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1723-1736.

4.      Black box warning – https://online.epocrates.com/u/10b6515/Xeljanz/Black+Box+Warnings    

Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle misure di minimizzazione del rischio per il medicinale biologico Lemtrada (alemtuzumab)

In data 22/11/2019, l’AIFA ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa le misure per minimizzare il rischio di gravi effetti collaterali relative al medicinale biologico Lemtrada (alemtuzumab), a seguito di un comunicato da parte dell’EMA del 15/11/2019.

L’EMA raccomanda di limitare l’utilizzo del medicinale Lemtrada (alemtuzumab) per la sclerosi multipla in seguito alle segnalazioni di eventi avversi rari ma gravi, compresi i decessi. Si raccomandano anche nuove misure per identificare e gestire tali eventi avversi gravi, che includono disturbi cardiovascolari e disturbi immuno-correlati.

Lemtrada è stato autorizzato in UE nel 2013 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente, in fase attiva, nella popolazione adulta.

A seguito della revisione da parte del comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC), approvata dal comitato per i medicinali umani (CHMP) dell’Agenzia, l’EMA raccomanda che Lemtrada ora deve essere usato per trattare la sclerosi multipla recidivante-remittente se la malattia è “altamente attiva” nonostante il trattamento con almeno una terapia modificante la malattia o se la malattia sta peggiorando rapidamente. Inoltre, Lemtrada non deve essere più usato in pazienti con determinate patologie cardiache, circolatorie o emorragiche né in pazienti con patologie autoimmuni diverse dalla sclerosi multipla.

L’Agenzia sottolinea la necessità di somministrare il medicinale solo in ospedali che hanno un accesso immediato ai reparti di terapia intensiva e con specialisti in grado di gestire reazioni avverse gravi.

Le misure di minimizzazione del rischio prevedono l’aggiornamento della guida per il medico e del pacchetto informativo per il paziente con avvertenze su come ridurre al minimo il rischio di gravi disturbi cardiovascolari, che possono verificarsi poco dopo l’infusione di Lemtrada (flebo), così come di condizioni immunitarie, che possono verificarsi in tempi più lunghi, ovvero molti mesi e forse anni dopo l’ultima somministrazione.

Sito di riferimento

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/2019.11.15_IT_Lemtrada_Comunicato_EMA.pdf/f3240c5e-c80f-8ec7-76e3-d7be976c9a36

Ranitidina: l’Agenzia Italiana del Farmaco dispone il ritiro lotti a causa della presenza di un’impurezza.

In data 20 settembre 2019, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha comunicato l’immediato ritiro di alcuni lotti di ranitidina da farmacie e catene distributive come misura cautelativa. Il motivo è la presenza, in alcuni di questi lotti, di un’impurezza denominata N-nitrosodimetilammina (NDMA) appartenente alla classe delle nitrosammine, già rilevata nel 2018 in una classe di farmaci anti-ipertensivi (sartani).

La ranitidina è un antagonista specifico e rapido dei recettori H2 dell’istamina che agisce inibendo sia la secrezione acida gastrica basale che quella stimolata con riduzione sia del volume che del contenuto di acido e di pepsina della secrezione.

La decisione di AIFA deriva dalla presenza, nel principio attivo prodotto dall’officina SARACA LABORATORIES LTD - India, di un’impurezza: la N-nitrosodimetilammina (NDMA).

La NDMA è un sottoprodotto di disinfezione riscontrato, specialmente, nel caso in cui si ricorra a tecniche di cloramminazione. La sua presenza può essere dovuta anche ad inquinamento industriale o al fumo da sigaretta, nonché all’utilizzo di polimeri con effetto coagulante/flocculante nei confronti delle acque destinate al consumo umano. NDMA è classificata dalla United States Environmental Protection Agency (US EPA) come probabile cancerogeno per l’uomo, il che rende ragione del crescente interesse sviluppatosi in questi ultimi anni nei confronti di tale sostanza, classificata come sostanza potenzialmente cancerogena nell’uomo. Gli effetti cancerogeni di NDMA sui ratti sono stati a lungo studiati. L’inalazione di NDMA provoca su tali animali forme tumorali a livello di fegato, polmoni e reni. Analoghi effetti sono stati riscontrati nel caso di somministrazione per iniezione intramuscolare o interperitoneale, ma anche in seguito a somministrazione per via orale.

US EPA ha classificato NDMA tra i probabili cancerogeni per l’uomo, con un livello di rischio di 10-6 per esposizione ad una concentrazione di 0,7 ng/L nel corso della vita, mentre secondo il California Office of Environmental Health Hazard Assessment (COEHHA) lo stesso livello di rischio si riscontra per un’esposizione di 2 ng/L.

Tale impurezza sarebbe presente solo nei lotti oggetti del ritiro.

Pertanto, i pazienti che sono in cura con farmaci a base di ranitidina presenti nella lista nei medicinali coinvolti nel ritiro a scopo precauzionale, devono rivolgersi al proprio medico prima di interrompere il trattamento ed eventualmente concordare un trattamento alternativo.

Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito a nuove informazioni di sicurezza sui contraccettivi orali e il rischio di comportamento suicidario e suicidio

In data 15/11/2019, l’AIFA, in accordo con le aziende titolari di AIC di medicali che rientrano nella categoria dei contraccettivi orali, ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa nuove informazioni di sicurezza relative all’uso di contraccettivi orali e il rischio di comportamento suicidario e di suicidio come possibili conseguenze della depressione.

I contraccettivi orali sono spesso utilizzati dalle donne per prevenire le gravidanze o ridurre i sintomi mestruali. Il successo del controllo della fertilità comporta numerosi benefici sociali ed economici, come una migliore istruzione e autonomia personale. Tuttavia, il 32%-60% delle donne interrompe l’uso di contraccettivi orali entro 6 mesi dall’inizio del trattamento per vari motivi, tra cui il cambiamento dell’umore. I dati di letteratura in merito evidenziano che questa sintomatologia varia da donna a donna in un range che va dal miglioramento dell’umore (score 5-11) al peggioramento dell’umore (score 12-17) o a nessun effetto (score 18-25). Questi risultati suggeriscono che alcune donne possono beneficiare dell’uso dei contraccettivi orali, mentre altre no a causa dell’influenza negativa sull’umore.

In uno studio di coorte pubblicato di recente su JAMA Psychiatry, è stato evidenziato che il rischio di depressione è maggiore nelle adolescenti che utilizzano contraccettivi orali. Lo studio longitudinale prevedeva la compilazione da parte delle donne arruolate di una survey sui sintomi depressivi, quali pianto, alimentazione, sonno, idee suicidarie, autolesionismo, sentimenti di inutilità e senso di colpa, energia, tristezza e mancanza di piacere. Le loro risposte sono state utilizzate per generare un punteggio di gravità dei sintomi depressivi. Sebbene non sia emersa alcuna associazione significativa tra uso di contraccettivi orali e gravità dei sintomi depressivi nell’intera coorte studiata (oltre 1000 donne di età compresa tra i 16 e i 25 anni), l’analisi raggruppata per età ha evidenziato un aumento della gravità della sintomatologia depressiva nelle ragazze di 16 in trattamento rispetto a quelle della stessa età che non usano contraccettivi orali. In media, le partecipanti di 16 anni in terapia avevano punteggi relativi alla gravità dei sintomi depressivi che erano superiori del 21% rispetto a quelli riportati dalle donne che non assumevano contraccettivi orali, riferendo problematiche correlate al pianto, al sonno e all’alimentazione.

Uno studio più ampio condotto su registri nazionali di patologia e di farmacoutilizzazione pubblicato su American Journal of Psychiatry ha valutato l’associazione tra uso di contraccettivi ormonali e depressione in una coorte prospettica danese di oltre un milione di donne di età media pari a 24 anni senza pregressa malattia psichiatrica (come documentato dalle cartelle cliniche consultate), non trattate con antidepressivi e che non avevano assunto contraccettivi ormonali prima dei 15 anni. Rispetto ai non utilizzatori, le donne in trattamento presentavano un rischio relativo (RR) più elevato di iniziare il trattamento con un antidepressivo. Inoltre, l’entità di tale rischio sembrava variare in base al tipo di contraccettivo utilizzato:

$1·         Contraccettivi orali combinati: RR= 1,23 (1,22-1,25)

$1·         Pillole progestiniche: RR= 1,34 (1,27-1,40)

$1·         Patch transdermico (norgestrolmin): RR= 2,0 (1,76-2,18)

$1·         Anello vaginale (etonogestrel): RR = 1,6 (1,55-1,69)

$1·         Levonorgestrel IUD: RR = 1,4 (1,31-1,42).

Per le diagnosi di depressione, sono state osservate stime di rischio simili o leggermente inferiori.

I ricercatori hanno anche osservato che questi rischi generalmente diminuivano con l’aumentare dell'età. Le adolescenti (fascia di età compresa tra 15 e 19 anni) che usano contraccettivi orali combinati hanno mostrato un RR di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva di 1,80 (IC 95% 1,75-1,84), rischio ancora più alto in quelle che utilizzavano solo pillole progestiniche (RR= 2,20; IC 95% 1,99-2,52).

Lo stesso gruppo di ricerca ha anche studiato l’associazione tra uso dei contraccettivi ormonali e tentativo di suicidio e suicidio, identificando in una coorte di quasi mezzo milione di donne trattate 6.999 tentativi di suicidio e 71 suicidi. Rispetto alle donne che non hanno mai usato contraccettivi ormonali, il rischio relativo tra gli utenti attuali e recenti è stato di 1,97 (IC 95% 1,85-2,10) per il tentativo di suicidio e 3,08 (IC 95% 1,34-7,08) per il suicidio completato. Le stime del rischio per il tentativo di suicidio variavano in base al tipo di contraccettivo utilizzato:

$1·         Contraccettivi orali combinati: RR= 1,91 (1,79-2,03)

$1·         Pillole a base di solo progestinico: RR= 2,29 (1,77-2,95)

$1·         Anello vaginale (etonogestrel): RR= 2,58 (2,06-3,22)

$1·         Patch transdermico (norgestrolmin): RR = 3,28 (2,08-5,16)

L’associazione tra uso di contraccettivi ormonali e un primo tentativo di suicidio ha raggiunto il picco dopo circa 2 mesi di utilizzo.

A seguito dei dati riportati in letteratura le Agenzie Regolatorie hanno concordato con i titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dei medicinali contenenti contraccettivi orali di inviare a tutti gli operatori sanitari la seguente comunicazione:

Riassunto

  • • L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati noti associati all’uso dei contraccettivi ormonali. La depressione può essere grave ed è un noto fattore di rischio per l’insorgenza di comportamento suicidario e suicidio.
  • • A conclusione della valutazione del segnale di sicurezza condotta a livello europeo, relativo al rischio di comportamento suicidario e suicidio, associati a depressione, in pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali, è stato deciso l’aggiornamento delle informazioni sul prodotto dei contraccettivi ormonali con una nuova avvertenza.
  • • Le pazienti devono essere informate sulla necessità di contattare il proprio medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se questi si verificano poco dopo l'inizio del trattamento.

Le informazioni sul prodotto di tali medicinali, che riportavano alcuni disturbi psichiatrici come effetti indesiderati, sono in corso di aggiornamento.

Siti di riferimento

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

Sonfield A, Hasstedt K, Kavanaugh M, Anderson R. The Social and Economic Benefits of Women’s Ability to Determine Whether and When to Have Children. New York, NY: Guttmacher Institute; 2013.

Westhoff CL, Heartwell S, Edwards S, et al. Oral contraceptive discontinuation: do side effects matter? Am J Obstet Gynecol. 2007;196(4):412.e1-412.e6.

Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception. 2001;64(1):51-58.

Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:577-582.

Anouk E. de Wit, BS; Sanne H. Booij, Erik J. Giltay et al. Association of Use of Oral Contraceptives With Depressive Symptoms Among Adolescents and Young Women. JAMA Psychiatry. Published online October 2, 2019.

Skovlund CW, Mørch LS, Kessing LV, Lange T, Lidegaard Ø. Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides. Am J Psychiatry. 2017 Nov 17.

Rinosinusite con polipi nasali: la Food and Drug Administration (FDA) approva dupilumab (Dupixent®) per il trattamento dei pazienti adulti.

In data 10 Luglio 2019 FDA ha annunciato l’approvazione di dupilumab (Dupixent®) per il trattamento della rinosinusite cronica con polipi nasali negli adulti.

La rinosinusite cronica con poliposi nasale è una malattia in cui l’infiammazione di tipo 2 o allergica dà origine a polipi che ostruiscono i seni nasali e le narici, portando a grave congestione, secrezione nasale, dolore o senso di pressione sul viso e riduzione dell’olfatto e del gusto. I suoi sintomi persistenti hanno un impatto decisamente negativo sulla qualità di vita dei pazienti.

I trattamenti attuali sono limitati e comprendono corticosteroidi intranasali, corticosteroidi orali e intervento chirurgico, con alti tassi di recidiva dopo il trattamento [1].

Dupilumab è un anticopo monoclonale interamente umano contro il recettore alfa dell’interleuchina (IL)-4 che inibisce la trasmissione del segnale di IL-4/IL-13 prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

L'approvazione di dupilumab si basa sui dati di efficacia e sicurezza derivanti da 2 studi clinici: il SINUS-24 (della durata di 24 settimane) e il SINUS-52 (della durata di 52 settimane). Il programma di sviluppo ha previsto l’arruolamento di 724 pazienti di età pari o superiore a 18 anni affetti da rinosinusite cronica con poliposi nasale non controllata (CRSwNP) che erano sintomatici nonostante assumessero corticosteroidi per via intranasale. I pazienti arruolati hanno ricevuto dupilumab 300 mg ogni 2 settimane in associazione alla terapia standard (mometasone furoato (MFNS) oppure un'iniezione di placebo più MFNS.

 Complessivamente, i pazienti trattati con dupilumab hanno ottenuto miglioramenti statisticamente significativi in ​​tutti gli endpoint primari e secondari a 24 settimane, tra cui:

  • Miglioramento del 57% (SINUS-24) e del 51% (SINUS-52) della congestione nasale/gravità dell'ostruzione rispetto a un miglioramento del 19% (SINUS-24) e del 15% (SINUS-52) nei pazienti trattati con placebo.
  • Riduzione del 33% (SINUS-24) e del 27% (SINUS-52) nel punteggio dei polipi nasali rispetto a un aumento del 7% e del 4% nei pazienti trattati con placebo.
  • Miglioramento del 44% (SINUS-24) e del 27% (SINUS-52) nell'opacificazione sinusale rispetto al 4% e 0% nei pazienti trattati con placebo.
  • Miglioramento del 55% (SINUS-24) e del 45% (SINUS-52) nella perdita dell'olfatto rispetto a un miglioramento del 12% e del 10% nei pazienti trattati con placebo.

Inoltre, un'analisi aggregata dei 2 studi fino a 52 settimane ha mostrato che dupilumab ha ridotto significativamente l'uso di corticosteroidi sistemici e la necessità di un intervento chirurgico seno-nasale rispetto al placebo. Complessivamente, la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi sistemici è stata ridotta del 74% e la percentuale di pazienti che hanno richiesto un intervento chirurgico è stata ridotta dell'83%.

Per quanto concerne il profilo di tollerabilità i principali eventi avversi riportati nel corso degli studi sono stati reazioni nel sito di iniezione, congiuntivite, artralgia e gastrite [2].

Alla luce dei risultati dei trial clinici, Dupixent® ha, quindi, ottenuto l’approvazione di con Priority Review.

Il medicinale era stato approvato dall’FDA per la prima volta nel 2017, per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con eczema non adeguatamente controllato da terapie topiche o quando tali terapie non sono consigliabili, e l’anno successivo come trattamento di mantenimento aggiuntivo per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma eosinofilico.

Bibliografia

1. https://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2018/11/16/dupilumab-per-la-rinosinusite-cronica-con-poliposi-nasale/

2. FDA Approves Dupixent (dupilumab) for Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis [news release]. Regeneron. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-dupixentr-dupilumab-chronic-rhinosinusitis-nasal. Accessed June 26, 2019.

   

  

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