EMERGENZA COVID-19: il Comitato per i Medicinali per Uso umano raccomanda l’autorizzazione all’immissione in commercio per RoActemra (tocilizumab) in adulti con COVID-19 grave

In data 06/12/2021, il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) ha rilasciato un comunicato in cui raccomanda l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio di RoActemra^® (tocilizumab) in adulti con COVID-19 che ricevono un trattamento sistemico con corticosteroidi e necessitano di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica [1].

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana [2]. L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie e delle reazioni infiammatorie e, in quanto particolarmente espressa nelle malattie autoimmuni infiammatorie, rappresenta un importante target per la cura di patologie quali l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e l’artrite psoriasica. Tocilizumab, autorizzato con procedura centralizzata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel 2009 e prescrivibile in Italia con un regime di rimborsabilità a partire dal 2010 (Gazzetta Ufficiale n.65 del 19/03/2010), è indicato, in associazione a metotrexato (MTX), nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti con insufficiente risposta a farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Per la stessa indicazione terapeutica può essere utilizzato in monoterapia sia in caso di intolleranza al MTX, sia quando il trattamento con MTX risulti inappropriato. Il farmaco trova, inoltre, indicazione nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni con una risposta inadeguata alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici [2].

In Italia, l’uso di tocilizumab per il trattamento di pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica, in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti, è stato autorizzato il 18 giugno 2021 dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’Agenzia Italiana del Farmaco, erogabile a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), ai sensi della Legge 648/96 [3].

Il parere favorevole del CHMP si basa sulla valutazione dei risultati di quattro studi clinici: uno studio randomizzato, controllato, in aperto, su piattaforma [Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)] e tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (EMPACTA, COVACTA e REMDACTA).

Nello studio RECOVERY, 4.116 pazienti ospedalizzati con polmonite grave da COVID-19 sono stati randomizzati a ricevere RoaActemra in aggiunta alla terapia standard (2.022 pazienti) o la sola terapia standard (2.094 pazienti). L’endpoint primario era la morte dopo 28 giorni di follow-up. Le probabilità di morte entro il 28° giorno sono state stimate del 30,7% per i pazienti che ricevevano RoActemra e del 34,9% per i pazienti che ricevevano la terapia standard. Il tempo mediano alla dimissione ospedaliera è stato di 19 giorni per i pazienti che ricevevano RoActemra e più di 28 giorni per i pazienti che ricevevano la terapia standard. Lo studio ha anche indicato che non è possibile escludere un aumento della mortalità quando si utilizza RoActemra in pazienti che non ricevono corticosteroidi sistemici. Tuttavia, il profilo di sicurezza del medicinale era positivo in coloro che erano già in trattamento con corticosteroidi e il CHMP ha concluso che i benefici del medicinale sono superiori ai rischi per questi pazienti.

Nello studio EMPACTA, 389 pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19 sono stati randomizzati a ricevere RoActemra (249 pazienti) o placebo (128 pazienti). L’endpoint primario ha valutato la necessità di ventilazione meccanica o morte durante 28 giorni di follow-up. Per i pazienti che hanno ricevuto RoActemra, è stata osservata una riduzione della progressione alla ventilazione meccanica o del decesso rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, con risultati dell’analisi primaria statisticamente significativi. La percentuale di pazienti che hanno richiesto la ventilazione meccanica o che sono morti entro il 28° giorno è stata stimata essere del 12,0% per i pazienti trattati con RoActemra e del 19,3% per i pazienti trattati con placebo.

Nello studio COVACTA, 452 pazienti ospedalizzati con polmonite grave da COVID-19 sono stati randomizzati a ricevere RoActemra (294 pazienti) o placebo (144 pazienti). L’endpoint primario era lo stato clinico attraverso 28 giorni di follow-up valutato su una scala ordinale di 7 categorie. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nello stato clinico sulla scala ordinale di 7 categorie al giorno 28 tra i gruppi di trattamento, lo studio COVACTA ha contribuito alla valutazione della sicurezza di RoActemra quando utilizzato per il trattamento di COVID-19.

Nello studio REMDACTA, 649 pazienti ospedalizzati con polmonite grave da COVID-19 sono stati randomizzati a ricevere RoActemra in combinazione con remdesivir (430 pazienti) o placebo in combinazione con remdesivir (210 pazienti). L’endpoint primario era il tempo alla dimissione dall’ospedale entro 28 giorni di follow-up. Inoltre, sebbene non siano state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento, lo studio REMDACTA ha contribuito alla valutazione della sicurezza di RoActemra quando utilizzato per il trattamento del COVID-19.

La raccomandazione per COVID-19 del CHMP sarà trasmessa alla Commissione europea, la quale adotterà una decisione finale.

Bibliografia

1. EMA raccomanda l’approvazione dell’uso di RoActemra in adulti con COVID-19 grave. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-approval-use-roactemra-adults-severe-covid-19

2. RoActemra. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004768_038937_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3. EMERGENZA COVID-19: tocilizumab a carico del SSN per la terapia dei pazienti ospedalizzati. Disponibile al link: http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1159:emergenza-covid-19-tocilizumab-a-carico-del-ssn-per-la-terapia-dei-pazienti-ospedalizzati&catid=72:farmacovigilanza&Itemid=485&lang=it

EMERGENZA COVID-19: Aggiornamento del PRAC sul rischio di miocardite e pericardite con vaccini a mRNA

In data 2 dicembre 2021, è stato pubblicato l’aggiornamento da parte del Comitato per la sicurezza di EMA (PRAC) relativo al rischio di miocardite e pericardite con vaccini a mRNA (Comirnaty e Spikevax) [1].

La revisione ha incluso due ampi studi epidemiologici europei, il primo condotto utilizzando i dati del sistema sanitario nazionale francese (Epi-phare), il secondo basato sui dati dei registri sanitari-amministrativi di alcuni paesi nordeuropei (Nordic registry). I due studi forniscono delle stime sul numero di casi di miocardite in eccesso nei maschi più giovani dopo la seconda dose rispetto a persone della stessa età e dello stesso sesso non vaccinate.

Dallo studio francese è emerso, nei maschi di età compresa tra 12 e 29 anni e nella finestra temporale di sette giorni dopo la seconda dose, un aumento di circa 0,26 casi di miocardite su 10.000 vaccinati con il vaccino Comirnaty e di circa 1,3 casi di miocardite su 10.000 vaccinati con il vaccino Spikevax, rispetto ai non vaccinati.

Nello studio nordeuropeo, invece, si sono verificati 0,57 casi di miocardite su 10.000 vaccinati con Comirnaty e circa 1,9 su 10.000 vaccinati con Spikevax nei maschi di età compresa tra 16 e 24 anni e nell’intervallo temporale di 28 giorni dopo la seconda dose, rispetto alla popolazione non vaccinata.

Il PRAC ha concluso che la miocardite e la pericardite possono svilupparsi entro pochi giorni dalla vaccinazione e la maggior parte dei casi si sono manifestati entro 14 giorni. Inoltre, sono stati osservati più spesso dopo la seconda somministrazione. Infine, i dati mostrano che l'aumento del rischio di miocardite dopo la vaccinazione è maggiore nei maschi più giovani.

Sulla base dei dati esaminati, il PRAC ha stabilito che il rischio per entrambi questi eventi è complessivamente "molto raro", il che significa che può essere colpita fino a una persona ogni 10.000 vaccinati.

L’EMA continuerà a monitorare questo problema e comunicherà ulteriori aggiornamenti quando disponibili. L’EMA conferma che i benefici di tutti i vaccini COVID-19 autorizzati continuano a superare i rischi, considerato il rischio di malattia da COVID-19 e complicazioni correlate, poiché le prove scientifiche dimostrano che essi riducono i decessi e i ricoveri ospedalieri dovuti al COVID-19.

Sitografia

1. EMA – Highlights della riunione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) 29 novembre – 2 dicembre 2021 (disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289823/IT_Meeting_highlights_PRAC_12.2021.pdf)

EMERGENZA COVID-19: raccomandazioni EMA ed ECDC sui cicli di vaccinazione eterologa

In data 07 dicembre 2021, alla luce del numero crescente di infezioni e del tasso di ospedalizzazioni a causa di COVD-19 registrati in Unione Europea (UE), l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) hanno pubblicato delle raccomandazioni concordate al fine di sollecitare tutti i cittadini dell’UE a completare il ciclo vaccinale e ad aderire alla dose di richiamo. I vaccini, difatti, restano l’arma migliore disponibile per prevenire l’aggravamento della malattia COVID-19 e il decesso ad essa correlato, come evidenziato dal fatto che il numero di ricoveri e decessi rimane più basso nei paesi dell’UE con il più alto tasso di vaccinazione.

In linea con le misure già adottate da molti Stati membri, un numero sempre maggiore di studi clinici, supportati dai dati del mondo reale, ha valutato l’efficacia e la sicurezza della vaccinazione eterologa, ovvero della possibilità di utilizzare due diversi vaccini COVID-19 sia per la prima che per la seconda dose di un ciclo vaccinale - vaccinazione primaria eterologa - o un diverso vaccino COVID-19 da quello utilizzato nel primo ciclo vaccinale per la dose di richiamo (booster), noto come booster eterologo. Evidenze provenienti da tali studi suggeriscono che la combinazione di vaccini preparati su piattaforme diverse, con vettori virali e vaccini a mRNA, produce buoni livelli anticorpali contro il virus COVID-19 (SARS-CoV-2) e una risposta delle cellule T più elevata rispetto all’utilizzo dello stesso vaccino (vaccinazione omologa), sia in un ciclo primario che per il booster. I regimi eterologhi sono stati generalmente ben tollerati.

Ancora prima della diffusione del virus SARS-CoV-2, è stata a lungo praticata la strategia della “miscelazione” (mix and match) di vaccini diversi tra la prima e la seconda dose o per la dose di richiamo, ottenendo risultati promettenti, accompagnati da risposte immunitarie più elevate, molto probabilmente perché si attivano diversi bracci del sistema immunitario [2-3].

L’implementazione di programmi di vaccinazione eterologa, inoltre, può offrire flessibilità in termini di scelta di vaccini in caso di mancata disponibilità di mercato e garantire che il numero massimo di cittadini dell’UE sia vaccinato e protetto il più rapidamente possibile.

Sulla base della valutazione delle evidenze disponibili, EMA ed ECDC, in collaborazione con gli esperti dell’UE nel gruppo COVID-ETF di EMA, hanno fornito raccomandazioni e consigli tecnici sulla vaccinazione eterologa contro il COVID-19, sia primaria che booster.

Considerazioni sulla vaccinazione primaria eterologa

• Le evidenze attualmente disponibili suggeriscono una migliore risposta immunitaria e un profilo di tollerabilità accettabile, con il regime eterologo sequenziale vaccino vettoriale/vaccino mRNA rispetto al regime omologo con il vaccino a vettore virale:
• Alcuni studi hanno riportato una maggiore reattogenicità (ad es. dolore, febbre, cefalea, affaticamento) della vaccinazione eterologa, ma i risultati non sono coerenti e i dati non sono ancora sufficienti per trarre conclusioni sulle reazioni avverse che si verificano raramente;
• Per quanto riguarda l’immunogenicità, il regime eterologo è in grado di indurre risposte immunitarie significativamente maggiori, compreso un miglioramento della risposta delle cellule B di memoria, rispetto a un regime omologo con vaccino a vettore virale;
• L’aumento dell’immunogenicità sembra coerente con l’aumento dell’efficacia del vaccino contro l’infezione sintomatica SARS-CoV-2;
• Evidenze preliminari ma consistenti indicano che il regime eterologo è in grado di indurre un’ampia gamma di risposte immunitarie, con una migliore cross-reattività umorale e cellulo-mediata contro diverse varianti, che si tradurrebbe in una migliore efficacia;
• Nel complesso i dati presentati supportano l’uso di uno schema vaccinale misto vettore virale/mRNA come strategia di vaccinazione vantaggiosa dal punto di vista immunologico con un impatto positivo sul livello raggiunto di protezione da infezioni e malattie.
• Le poche evidenze sui regimi di vaccinazione con due diversi vaccini a mRNA indicano che tale approccio potrebbe essere utilizzato anche quando è necessaria flessibilità o accelerazione nelle campagne di vaccinazione. Sono in fase di studio i dati sulla sicurezza, e precisamente sul rischio di miocardite, dopo vaccinazione eterologa con due diversi vaccini a mRNA.
• La somministrazione eterologa in sequenza opposta, ovvero un vaccino a vettore adenovirale come seconda dose dopo un vaccino a mRNA, potrebbe essere meno vantaggiosa da un punto di vista immunologico.
• I dati sulla protezione a lungo termine dopo la vaccinazione primaria eterologa o omologa sono ancora limitati, ma alcuni studi suggeriscono che il declino dell’efficacia sia maggiore e più veloce per la vaccinazione omologa con Vaxzevria rispetto ad altri regimi e complessivamente più veloce tra gli individui fragili, grandi anziani e con comorbidità; non ci sono dati sull’uso dei regimi eterologhi in individui immunodepressi.
• L’uso di un vaccino a vettore virale come seconda dose negli schemi di vaccinazione primaria, o l’uso di due diversi vaccini a mRNA, è meno studiato.

Considerazioni sulla vaccinazione di richiamo eterologa

• Le evidenze finora disponibili sui diversi tipi di vaccini autorizzati suggeriscono che un richiamo eterologo sembra buono o migliore in termini di risposte immunitarie rispetto a un richiamo omologo. Tra le combinazioni di booster eterologhe, il potenziamento con un vaccino a mRNA dopo un ciclo primario con vaccino a vettore virale è più immunogenico del contrario, a fronte di un buon profilo di sicurezza;
• Una vaccinazione di richiamo eterologa può quindi essere considerata come una strategia per migliorare la protezione e per consentire una maggiore flessibilità in caso di problemi di fornitura, disponibilità o accettazione del vaccino.
• I dati attualmente disponibili supportano la somministrazione sicura ed efficace di una dose di richiamo già a 3 mesi dal completamento della vaccinazione primaria qualora un intervallo così breve sia desiderabile dal punto di vista della salute pubblica, nonostante le attuali raccomandazioni di somministrare il richiamo preferibilmente dopo 6 mesi;
• I dati sulla sicurezza forniscono informazioni limitate ma rassicuranti riguardo la reattogenicità a breve termine per qualsiasi combinazione di richiamo. Una dose di richiamo eterologa con vaccino a vettore virale o con Spikevax tende a dare più eventi avversi correlati alla reattogenicità locale o sistemica. Sono in corso ampi studi osservazionali sul rischio di eventi avversi rari, come la miocardite;
• Ad oggi non è possibile definire con precisione fino a che punto un migliore immunogenicità si può tradurre in una maggiore efficacia, tuttavia, i dati di efficacia emergenti mostrano una maggiore protezione dalla malattia sintomatica dopo il potenziamento eterologo con un vaccino a mRNA durante la diffusione della variante Delta;
• La somministrazione di dosi di richiamo, sia omologhe che eterologhe, deve tenere conto del calo della protezione nel tempo e dell’intervallo ottimale per una risposta immunitaria efficiente. Al momento non ci sono dati in individui immunodepressi per supportare una raccomandazione per il potenziamento eterologo.

L’EMA e l’ECDC sottolineano nuovamente la necessità di garantire che il maggior numero possibile di persone sia completamente vaccinato contro COVID-19. È urgente colmare le lacune immunitarie nella popolazione adulta e garantire una copertura efficace ed equa tra i paesi e le regioni d’Europa. Pertanto, l’approccio "mix-and-match" può essere utilizzato sia per i cicli primari sia per i booster.

Sitografia e bibliografia

1. EMA and ECDC recommendations on heterologous vaccination courses against COVID-19. Disponibile al link:https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-ecdc-recommendations-heterologous-vaccination-courses-against-covid-19

2. Kardani K, et al. Prime-boost vaccine strategy against viral infections: Mechanisms and benefits. Vaccine. 2016;34(4):413-423.

3. Polack FP, et al. Safety and efficacy of theBNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615

EMERGENZA COVID-19: AIFA approva il vaccino Comirnaty nei bambini dai 5 agli 11 anni

In data 01/12/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato l’estensione dell’indicazione d’uso del vaccino contro COVID-19 Comirnaty, prodotto e sviluppato da Pfizer/BioNTech, nella fascia d’età pediatrica compresa tra 5 e 11 anni. La schedula vaccinale per tale fascia d’età prevede la somministrazione di due dosi a distanza di tre settimane e ad un dosaggio ridotto rispetto alle altre fasce d’età (10 µg a dose). Inoltre, è stata prevista una formulazione ad hoc per la popolazione pediatrica in oggetto, al fine di ridurre al minimo la possibilità di errore di somministrazione [1].

La decisione della CTS fa seguito alla raccomandazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per l’estensione dell’approvazione di Comirnaty nella suddetta fascia d’età [2]. Sia la CTS che EMA hanno tenuto conto dello studio registrativo, pubblicato sulla rivista medico-scientifica The New England Journal of Medicine, in cui sono stati presentati i risultati delle fasi I, II e III. Lo studio di fase I è stato condotto su 48 soggetti pediatrici e ha permesso di identificare la dose di 10 µg come la migliore sotto il profilo rischio/beneficio nei soggetti con età compresa tra 5 e 11 anni. Per gli studi di fase II e III, volti a determinare efficacia, immunogenicità e sicurezza, sono stati arruolati 2268 bambini, randomizzati a ricevere il vaccino o il placebo. Al termine dello studio, è stata evidenziata un’efficacia del 90,7% nella prevenzione della malattia COVID-19 e un profilo di immunogenicità paragonabile a quello riscontrato nella popolazione di età superiore. Inoltre, il vaccino ha mostrato, anche in questa fascia d’età, un buon profilo di tollerabilità, caratterizzato da reazioni avverse principalmente attese (come, ad esempio, febbre e stanchezza) e di grado lieve e moderato [3].

La CTS ha, inoltre, tenuto conto dei dati statunitensi di farmacovigilanza, relativi alla fascia d’età d’interesse. Negli Stati Uniti, in 16 giorni il vaccino Comirnaty è stato somministrato con almeno una dose a circa 3.300.000 bambini con età compresa tra 5 e 11 anni e non sono stati riscontrati eventi gravi o segnali in termini di sicurezza [1].

Infine, per l’espressione del parere, la CTS ha tenuto conto dei dati epidemiologici pubblicati dall’Istituto Superiore di Sanità [1]. Infatti, l’Aggiornamento nazionale del 24 novembre 2021 relativo all’epidemia COVID-19 ha evidenziato che il 27% dei casi diagnosticati di COVID-19 è stato riscontrato in soggetti in età scolare. Inoltre, il 51% di tali soggetti apparteneva alla fascia 6-11 anni, con incremento dei casi a partire dalla seconda settimana di ottobre. Infine, è stato riscontrato un aumento del tasso di ospedalizzazione dei bambini con età inferiore agli 11 anni [4]. Per la fascia 5-11 anni è stato, pertanto, evidenziato un incremento del numero dei casi con aumento assoluto superiore rispetto alle altre fasce, plausibilmente correlato all’assenza della vaccinazione negli under 12.

Nonostante il decorso dell’infezione da SARS-CoV-2 sia solitamente favorevole, in alcuni casi possono manifestarsi delle conseguenze gravi a lungo termine, come la sindrome infiammatoria multisistemica (MISc), sindrome rara che richiede frequentemente il ricovero in terapia intensiva [1].

Sulla base di tali considerazioni, AIFA ha deciso di approvare l’estensione d’uso pediatrico di Comirnaty, al fine di limitare il contagio, permettendo ai bambini di condurre una vita sociale e frequentare attività ricreative ed educative essenziali per il corretto sviluppo psichico e della personalità [5]. 

Bibliografia e sitografia

1. Agenzia Italiana del Farmaco. PARERE CTS – 1/12/2021. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-approva-il-vaccino-comirnaty-per-la-fascia-di-et%C3%A0-5-11-anni

2. Centro Regionale di Farmacovigilanza della Regione Campania. EMERGENZA COVID-19: EMA raccomanda l’approvazione di Comirnaty nei bambini dai 5 agli 11 anni. Disponibile al link: http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1195:emergenza-covid-19-ema-raccomanda-l-approvazione-di-comirnaty-nei-bambini-dai-5-agli-11-anni&catid=72&Itemid=485&lang=it

3. Walter EB, et al; C4591007 Clinical Trial Group. Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 2021 Nov 9:NEJMoa2116298.

4. Istituto Superiore di Sanità_EpiCentro. Epidemia COVID-19, Aggiornamento nazionale 24 novembre 2021 – ore 12:00. Disponibile al link: https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_24-novembre-2021.pdf

5. Agenzia Italiana del Farmaco. AIFA approva il vaccino Comirnaty per la fascia di età 5-11 anni. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-approva-il-vaccino-comirnaty-per-la-fascia-di-et%C3%A0-5-11-anni