Comunicato dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, sull’avvio di una revisione circa l’uso concomitante di farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina.

In data 17/05/2013 l’AIFA, in accordo con le autorità regolatorie europee, ha comunicato l’avvio di una rivalutazione circa l’utilizzo nella terapia dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (RAS) a diversi livelli. 
Il RAS è un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna, il volume plasmatico circolante (volemia) e il tono della muscolatura arteriosa. La renina, un enzima proteolitico della classe delle idrolasi, viene prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari dal rene e liberata in seguito a una riduzione della pressione arteriosa renale, della stimolazione nervosa simpatica e di una ridotta concentrazione ematica di Na+ o da un aumento della sua concentrazione nel tubulo distale. La renina agisce sull’angiotensinogeno (un dodecapeptide inattivo) liberando da esso il decapeptide inattivo angiotensina I, la quale, a sua volta, viene convertita, a seguito dell’azione dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE), in un octapeptide attivo, l’angiotensina II. Quest’ultima è responsabile della vasocostrizione arteriosa e della liberazione dell’aldosterone, un ormone mineralcorticoide prodotto dalla midollare del surrene, responsabile del maggiore riassorbimento di sodio e acqua. L’ACE è, inoltre, responsabile della degradazione della bradichinina, un ormone peptidico ad attività vasodilatatrice, prodotto mediante taglio proteolitico dal chininogeno precursore HMWK ad opera dell'enzima callicreina. 
Ci sono tre principali classi di farmaci che agiscono sul RAS: gli inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE-inibitori), i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (sartani) e gli inibitori diretti della renina (es.aliskiren). 
Gli ACE inibitori (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril etc.) sono profarmaci a lunga durata d’azione che riducono la pressione arteriosa principalmente per riduzione delle resistenze vascolari periferiche mentre la gittata e la frequenza cardiache non risultano modificate. Inoltre, a differenza dei vasodilatatori diretti, non provocano un’attivazione riflessa simpatica e possono quindi essere usati con sicurezza nelle persone affette da cardiopatia ischemica. I sartani (losartan, irbesartan, valsartan etc.) bloccano il recettore dell’angiotensina I (AT1), inibendo, quindi, in maniera più completa le azioni dell’angiotensina in quanto esistono altri enzimi, oltre all’ACE, deputati alla sintesi dell’angiotensina II e quindi il solo utilizzo degli ACE-inibitori non previene completamente la formazione di angiotensina II. Infine, nel 2007, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration, gli inibitori della renina, il cui capostipite è l’aliskiren. 
La rivalutazione da parte delle autorità regolatorie è stata avviata a causa di una maggiore evidenza che l’utilizzo in associazione di diversi farmaci che agiscono sul RAS può aumentare il rischio di iperkaliemia (concentrazione di potassio serico >5,5 mmol/L), eccessiva riduzione della pressione arteriosa e insufficienza renale. Inoltre, l’utilizzo di più farmaci in associazione non sembra essere più vantaggioso, in termini di mortalità, rispetto a quello di un singolo farmaco che agisce sul RAS. 
Tali evidenze derivano da una serie di studi pubblicati, tra cui una recente meta-analisi pubblicata dal British Medical Journal [1]. 
Il concetto del blocco a più livelli del sistema renina angiotensina deriva da risultati incoraggianti ottenuti in modelli sperimentali volti a dimostrare l’effetto sinergico della somministrazione contemporanea di ACE inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina [2]. Nonostante la mancanza di prove concrete sulla sicurezza e l'efficacia del duplice blocco del sistema renina-angiotensina, questo tipo di terapia è stato citato in diverse linee guida per il trattamento dell’ipertensione, in particolare, la duplice terapia è comunemente impiegata nei pazienti con ipertensione e diabete o proteinuria, o entrambi e in misura minore in quelli con insufficienza cardiaca resistente al trattamento [3]. Negli Stati Uniti più di 200.000 pazienti sono attualmente trattati utilizzando più farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in particolare la maggior parte sono trattati con la combinazione di un bloccante del recettore dell'angiotensina e un ACE inibitore (70%) [4]. Altre combinazioni utilizzate sono due ACE inibitori (15%), due bloccanti il recettore dell'angiotensina (5%) e un ACE-inibitore o un bloccanti del recettore dell'angiotensina in combinazione con un inibitore diretto della renina (8%) [5]. 
La meta-analisi ha lo scopo di confrontare l'efficacia a lungo termine del duplice blocco del sistema renina-angiotensina rispetto alla monoterapia e valutare gli eventi avversi nei pazienti trattati con duplice terapia rispetto alla monoterapia. Per questa analisi sono stati estratti l'anno di pubblicazione, le caratteristiche di base della popolazione in studio, le dimensioni del campione, il tipo di farmaco, l’età media, la durata dello studio, la percentuale di uomini, l'efficacia a lungo termine (per tutte le cause di mortalità, mortalità cardiovascolare e ricoveri in ospedale per eventi di insufficienza cardiaca) e il profilo di tollerabilità (iperkaliemia, ipotensione, insufficienza renale e la sospensione del trattamento a causa di eventi avversi correlati al farmaco). L’iperkaliemia è stata definita negli studi inclusi come concentrazione sierica di potassio superiore a 5,5 mmol/L e l’insufficienza renale come concentrazione sierica di creatinina superiore a 176,8 mmol/L (> 2.0 mg/dL) o un aumento doppio del livello di creatinina sierica basale. Per quanto riguarda i criteri di eleggibilità, sono stati valutati nello studio tutti i trial clinici randomizzati in cui si confrontavano l’efficiacia e la sicurezza di un singolo antiipertensivo rispetto all’associazione di più antiipertensivi (ACE inibitore, antagonista del recettore dell'angiotensina o inibitore diretto della renina). Sono stati, quindi, inclusi 33 studi randomizzati e controllati e un totale di 68.405 pazienti (età media 61 anni, 71% uomini). Il blocco a più livelli del sistema renina-angiotensina non è stato associato ad un significativo beneficio in termini di mortalità (RR 0,97, IC 95% 0,89-1,06) e di mortalità cardiovascolare (RR 0,96, IC95% 0,88-1,05) rispetto alla monoterapia. La duplice terapia è stata associata ad una riduzione del 18% dei ricoveri in ospedale per insufficienza cardiaca (RR 0,82, IC95% 0,74-0,92). Tuttavia, rispetto alla monoterapia, la duplice terapia è stata associata ad un aumento del 55% del rischio di iperkaliemia (p <0,001), a un aumento del 66% del rischio di ipotensione (p<0,001), un aumento del 41% del rischio di insufficienza renale (p=0,01) e un aumento del 27% del rischio di sospensione del trattamento a causa di eventi avversi (p<0,001). Pertanto, sebbene il blocco a più livelli del sistema renina-angiotensina può avere effetti apparentemente benefici su alcuni endpoint surrogati, non riduce il tasso di mortalità ed è stato associato ad un eccessivo rischio di eventi avversi come iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale rispetto alla monoterapia. Il rapporto rischio-beneficio depone, quindi, a sfavore l'uso della doppia terapia [1]. L’EMA esaminerà, quindi, l’impatto delle più recenti evidenze disponibili sul rapporto rischio-beneficio di associare medicinali che agiscono sul RAS nel trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia. 
L’efficacia e la sicurezza della somministrazione contemporanea di più farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina era già stato oggetto di studio nel 2011 quando la casa produttrice Novartis fu costretta a sospendere anticipatamente lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints), il cui scopo era di valutare l’efficiacia e la sicurezza della somministrazione contemporanea di aliskiren con un ACE inibitore o un sartano, a causa di un aumento significativo di stroke non fatali, complicazioni renali, iperpotassiemia e ipotensione in pazienti diabetici. Per cui, nel febbraio 2012, il CHMP concluse che la combinazione di aliskiren con un ACE inibitore o un sartano poteva aumentare il rischio di eventi avversi che interessano il cuore, i vasi sanguigni e i reni per cui era controindicata nei pazienti con diabete o insufficienza renale moderata o grave. 
Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
http://www.ema.europa.eu/ema/ 

Bibliografia 
1. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360. 
2. Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and renin in spontaneously hypertensive rats. Ménard J, Campbell DJ, Azizi M, Gonzales MF Circulation. 1997 Nov 4; 96(9):3072-8. 
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;14:803-69. 
4. Of fads, fashion, surrogate endpoints and dual RAS blockade. Messerli FH, Staessen JA, Zannad F Eur Heart J. 2010 Sep; 31(18):2205-8. 
5. Review The role of targeted therapy in ovarian cancer. Banerjee S, Kaye S J Cancer. 2011 Sep; 47 Suppl 3():S116-30.