Farmacovigilanza

Il PRAC dell’EMA conferma che le soluzioni per infusione contenenti amido idrossietilico (HES) non devono più essere utilizzate in pazienti con sepsi o ustioni o in pazienti critici.

In data 11/10/2013, il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha confermato che le soluzioni HES non devono più essere utilizzate per il trattamento dell’ipovolemia nei pazienti con sepsi, ustioni o in pazienti in condizioni critiche, a causa di un aumentato rischio di danno renale e di mortalità. L’amido idrossietilico è un polisaccaride a catena ramificata simile al glicogeno, composto per il 98% da amidopectine. Le soluzioni per infusione contenenti HES appartengono alla classe terapeutica dei colloidi e vengono utilizzate per reintegrare il volume di sangue in quanto, grazie al loro potere oncotico, consentono di trattenere nei vasi il liquido effettivamente somministrato o richiamare liquido dall’interstizio (plasma expander). A tal proposito, si preferisce il loro utilizzo a quello dei cristalloidi (Ringer lattato) che, una volta somministrati, in poche ore trasudano nell’interstizio esponendo il paziente a rischio di edema interstiziale. La prima rivalutazione delle soluzioni per infusione a base di HES è stata avviata il 29 novembre 2012 su richiesta dell’Agenzia dei Medicinali tedesca, ai sensi dell’articolo 31 della Direttiva 2001/83/CE. Tale rivalutazione è stata condotta dal PRAC e si è conclusa il 13 giugno 2013; in seguito alcuni titolari di AIC di tali medicinali hanno richiesto un riesame. Più precisamente, in data 14/06/2013 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con le autorità regolatorie europee, ha pubblicato un comunicato in cui raccomandava la sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio delle specialità medicinali contenenti HES. La revisione si basava su studi che avevano valutato l’uso di HES rispetto all’uso di cristalloidi in pazienti critici. Tali studi hanno evidenziato che i pazienti con sepsi grave trattati con HES presentavano un maggiore rischio di danno renale che conduceva alla dialisi e un maggiore rischio di mortalità [1-3]. Inoltre, la terapia con HES era associata a una maggiore incidenza di danno renale acuto e insufficienza renale rispetto all’uso di Ringer lattato. Il PRAC aveva inizialmente concluso che l’uso di soluzioni HES doveva essere sospeso in tutte le popolazioni di pazienti, fino a quando il titolare dell’AIC non fosse in grado di fornire dati convincenti per identificare un gruppo di pazienti in cui i benefici dell’HES superassero i rischi. Oggi il PRAC ha ritenuto che le soluzioni HES possono essere utilizzate nei pazienti con ipovolemia emorragica in cui il trattamento con cristalloidi in monoterapia non è sufficiente. Al fine di minimizzare i rischi, il PRAC ha raccomandato che tali soluzioni non vengano somministrate per più di 24 ore e che per almeno 90 giorni venga monitorata la funzione renale del paziente; inoltre, sono stati richiesti nuovi studi sull’uso di questi medicinali in chirurgia elettiva e in pazienti traumatizzati. Attualmente le soluzioni per infusione contenenti HES sono tutte autorizzate a livello nazionale, quindi, la decisione aggiornata del PRAC sarà trasmessa al Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate per uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva. Nel momento in cui il CMDh definirà la sua posizione, la Commissione europea adotterà una posizione legalmente vincolante in tutti i Paesi dell’Unione Europea.

Siti di riferimento
http://www.aifa.it
http://www.ema.europa.eu
Bibliografia
1) Perner A et al.: Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis.
N Engl J Med. 2012; 367:124-34.

2) Brunkhorst FM et al.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.
N Engl J Med. 2008; 358:125-39.

3) Myburgh JA et al.: Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care.
N Engl J Med. 2012; 367:1901-11.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di epatotossicità grave correlato all’uso di agomelatina (Valdoxan®/Thymanax®).

In data 14/10/2013, l’AIFA ha diramato un comunicato, diretto agli operatori sanitari, in merito al potenziale rischio di grave epatotossicità correlato all’uso di agomelatina. Infatti, dati post-marketing hanno riportato, in pazienti trattati con Valdoxan®/Thymanax®, casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica, aumento degli enzimi epatici di 10 volte superiore al valore normale, epatite e ittero. Tali reazioni sono comparse durante i primi mesi di trattamento.
Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e antagonista dei recettori 5-HT2C, autorizzato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore nei pazienti adulti; il suo meccanismo d’azione, diverso dagli altri antidepressivi, gli conferisce la capacità di migliorare non solo l’umore, ma anche i cicli del sonno e dell’appetito. Il farmaco è stato, infatti, utilizzato anche per il trattamento della Sindrome da Alimentazione Notturna (Night Eating Syndrome –NES), così come riportato in un case report del 2013 [1].
Nel 2009, l’EMA ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per l’agomelatina, raccomandando di effettuare test di funzionalità epatica (liver function tests – LFTs) prima e durante il trattamento con il farmaco, nello specifico, dopo 3 e 6 settimane (fine della fase acuta) e dopo 12 e 24 settimane (fine della fase di mantenimento) dall’inizio del trattamento [2].
Al fine di verificare l’effettiva incidenza di epatotossicità correlata al farmaco, Gahr e collaboratori hanno condotto un’analisi delle segnalazioni di epatotossicità presenti nel database dell’Agenzia Regolatoria tedesca (German Medical Regulatory Body – BfArM). Complessivamente, sono stati identificati 58 casi di epatotossicità in pazienti (69% donne, età > 50 anni, 57% in trattamento con più farmaci, 58,5% con fattori di rischio cardiovascolare) in trattamento con agomelatina; nello specifico, il 79% dei pazienti ha presentato incrementi asintomatici degli enzimi epatici e il 10% epatite tossica. Nella maggior parte dei casi, le reazioni sono migliorate o scomparse alla sospensione del trattamento. Tali risultati hanno evidenziato la forte correlazione tra assunzione di agomelatina e comparsa di epatotossicità grave, e, in particolare, hanno mostrato come la presenza di fattori di rischio (età, sesso femminile, terapie farmacologiche combinate) possa determinare un aumento dell’incidenza di comparsa di tale reazione avversa [3]. Inoltre, così come riportato nella nota informativa AIFA, da una revisione di studi clinici è stato riscontrato un notevole incremento delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore del valore normale) in pazienti trattati con agomelatina, soprattutto alla dose di 50 mg (il 2,5% rispetto al 1,4% di quelli trattati con 25 mg).
Alla luce di quanto riportato e, dato il mancato monitoraggio della funzionalità epatica e dei fattori di rischio per danno epatico prima e durante il trattamento con agomelatina, l’EMA ha concluso che i benefici di agomelatina superano i rischi solo se saranno introdotte ulteriori misure atte a garantire la sicurezza del paziente. Pertanto, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sarà aggiornato con le informazioni relative alla controindicazione del medicinale in pazienti con rischio di danno epatico (valori di transaminasi > 3 volte il valore normale) o affetti da compromissione della funzionalità epatica (con cirrosi o epatopatia in atto).
Si raccomanda, inoltre, agli operatori sanitari di non somministrare il farmaco a pazienti anziani di età ≥ 75 anni, data la mancanza di un’efficacia significativa provata in questa fascia d’età, e di ripetere i test di funzionalità epatica qualora il paziente presenti un aumento delle transaminasi sieriche, nel caso in cui venga aumentato il dosaggio di agomelatina o quando clinicamente indicato.



Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it/
www.ema.europa.eu/
Bibliografia
1. Milano W et al., Agomelatine efficacy in the night eating syndrome. Case Rep Med. 2013; 2013:867650.
2. Sinnott C et al., Agomelatine: clinical experience and adherence to EMA recommendations for a novel antidepressant. Ir Med J. 2013; 106:52-4.
3. Gahr M et al., Agomelatine and hepatotoxicity: implications of cumulated data derived from spontaneous reports of adverse drug reactions. Pharmacopsychiatry. 2013; 46: 214-20.

Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sui fattori di rischio di sanguinamento relativi all’uso dei nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa® e Xarelto ®.

In data 11/09/2013, l’AIFA, in seguito a una rivalutazione da parte dell’ Agenzia europea per i medicinali (EMA), ha emanato un comunicato importante, relativo ai nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa® e Xarelto®, per informare sui fattori di rischio di sanguinamento.
Dal 1940 al 2010, il warfarin è stato l’unico anticoagulante orale presente sul mercato utilizzato per la prevenzione e il trattamento degli eventi tromboembolici.
Eliquis® (apixaban), Pradaxa® (dabigatran etexilato) e Xarelto® (rivaroxaban) sono anticoagulanti
orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per le indicazioni per le quali vengono attualmente utilizzati gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi farmaci non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività anticoagulante.
In particolare, nel 2010, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato dabigatran, principio attivo di Pradaxa®. Dabigratan è un potente inibitore diretto, competitivo, selettivo e reversibile della trombina; questo farmaco è in grado di legare la trombina sia nella sua forma libera sia nella forma legata alla fibrina, prevenendo la formazione di trombi.
Nel 2011, è stato approvato rivaroxaban, principio attivo di Xarelto®, inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Infine, nel dicembre 2012 è stato approvato l’apixaban, principio attivo di Eliquis®, inibitore reversibile, diretto ed altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa libero e legato al coagulo. Apixaban non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica, in quanto inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e così lo sviluppo del trombo.
Tre grandi trials clinici randomizzati, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) e ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) hanno dimostrato la non inferiorità di questi nuovi anticoagulanti in termini di efficacia e sicurezza, rispetto al warfarin, nella prevenzione dello stroke e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Inoltre, dai dati ottenuti da questi studi, è stato possibile osservare che l’incidenza di emorragia intracranica è significativamente ridotta con l’impiego dei nuovi anticoagulanti ma, comunque, il rischio di sanguinamento gastrointestinale o di sanguinamenti minori, epistassi ed ematuria, è possibile.
Dall’esperienza post-marketing è stato dimostrato, inoltre, che gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Le segnalazioni post-marketing hanno anche evidenziato che non tutti i medici prescrittori sono sufficientemente informati delle caratteristiche di questi farmaci per quanto riguarda la gestione dei rischi di sanguinamento; pertanto, risulta necessario che i medici tengano presente il rischio individuale di sanguinamento di ogni paziente e che si attenegano alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti. Le controindicazioni comuni ai tre anticoagulanti orali sono: sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante.
Per ridurre il rischio di sanguinamento è fondamentale prestare attenzione alla posologia e alle avvertenze speciali effettuando, anche, un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in pazienti con lesioni o in trattamento con farmaci che possano aumentarne il rischio. Inoltre, è d’uopo controllare la funzionalità renale, in quanto, la compromissione di tale organo costituisce una controindicazione all’ uso dei farmaci in questione ed è necessario fare riferimento agli RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) dei tre medicinali poiché presentano raccomandazioni differenti e ad oggi non sono presenti antidoti specifici.


Siti di riferimento:
http://www.ema.europa.eu
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf

http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2012/20121119124682/anx_124682_it.pdf

Bibliografia

Budovich A, Zargarova O, Nogid A. Role of apixaban (eliquis) in the treatment and prevention of thromboembolic disease. P T. 2013 Apr;38(4):206-31.


Nota informativa importante concordata con l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

In data 30/09/2013, l‘AIFA in accordo con l’Istituto Lusofarmaco d’Italia S.p.A. e l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), ha emanato un comunicato in cui raccomandano importanti restrizioni d’uso dei beta agonisti a breve durata d’azione (SABA) nelle indicazioni ostetriche.
Le formulazioni orali e suppositorie dei SABA, in particolare ritodrina (Miolene®) e isossisuprina (Vasosuprina®), non devono essere utilizzate in alcuna indicazione ostetrica; inoltre l’uso parenterale deve essere limitato al massimo a 48 ore e consentito solo con la supervisione dello specialista per le indicazioni: inibizione del parto pretermine tra la 22a e 37a settimana di gestazione. Si specifica, inoltre, che le formulazioni parenterali dei SABA non devono essere somministrate in pazienti con storia pregressa di malattia cardiaca, in quanto sono associate alla comparsa e all’aggravamento di eventi avversi cardiovascolari sia per la madre che per il nascituro.
Sono farmaci che agiscono sui recettori β2-adrenergici dell’utero e determinano inibizione della contrazione della muscolatura liscia del miometrio mediante attivazione dell’adenilciclasi e conseguente aumento della concentrazione intracellulare di adenosin monofosfato ciclico (AMPc). Nella classe dei β-agonisti, quelli maggiormente usati come tocolitici sono ritodrina, isossisuprina e terbutalina, che, ampiamente studiati nel corso di una meta-analisi, si sono dimostrati efficaci nel prolungare la gravidanza di 2-7 giorni, senza però ridurre il rischio di mortalità perinatale. Nel corso di questa meta-analisi, le reazioni avverse presentatesi a carico della madre sono risultate gravi, come nel caso di aritmie cardiache ed edema polmonare (1).
In generale, le reazioni avverse maggiormente associate all’assunzione di β2-agonisti a breve durata d’azione includono tachicardia, sudorazione, tremori, nausea e mal di testa nelle, prime ore successive all’assunzione, e alterazioni delle concentrazioni di potassio e glucosio. Tali effetti tendono a ridursi in seguito ad esposizioni ripetute al farmaco; i casi di aritmia risultano maggiormente frequenti se presente ipossemia. È stata, inoltre, riscontrata un’aumentata incidenza di reazioni cardiovascolari gravi quali morte cardiovascolare, ischemia ed insufficienza cardiaca, a seguito dell’assunzione delle formulazioni orali di β2-agonisti, che hanno incluso (2).
A causa della comparsa di reazioni cardiovascolari gravi in ostetricia, il Comitato per la Valutazione dei rischi in Farmacovigilanza (PRAC) presso l'EMA ha rivalutato il rapporto rischio/beneficio di tutti i SABA nelle indicazioni ostetriche e ha concluso che i β2-agonisti a breve durata d’azione, per uso orale e suppositori sono associati ad eventi avversi gravi e dose-dipendenti, soprattutto cardiovascolari, osservati sia nella madre che nel feto. Non ci sono sufficienti evidenze a supporto dell'uso dei beta-agonisti orali nella prevenzione del parto pretermine nelle donne ad alto rischio. In studi randomizzati e controllati non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo della tocolisi su mortalità o morbilità perinatale.
Dato che i vantaggi dei SABA orali e suppositori nelle indicazioni ostetriche non superano i rischi, i suddetti farmaci non devono più essere utilizzati e pertanto, le indicazioni ostetriche saranno rimosse da tutte le formulazioni orali o suppositorie dei SABA. Pertanto riguarda le formulazioni parenterali dei β2-agonisti a breve durata sono ritenute efficaci nella rapida distensione dell'utero;le donne con maggiore probabilità di trarre beneficio dall'uso di farmaci tocolitici sono quelle con una minaccia di parto pretermine molto precoce. Il tempo ottenuto nel ritardo del parto pretermine può essere utilizzato per mettere in atto altre misure note per migliorare la salute perinatale (3). Anche in questo caso il PRAC ha concluso che i benefici delle formulazioni parenterali dei SABA superano i rischi nelle indicazioni ostetriche della tocolisi nel breve termine, in particolare quando vengono assunti per periodi di tempo > 48 ore per le pazienti tra la 22a e la 37a settimana di gestazione e con la supervisione di uno specialista.
Il PRAC ha quindi raccomandato, per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi cardiovascolari nella madre e nel feto, che l'uso nella tocolisi richiede un adeguato screenig pre-trattamento e un monitoraggio della paziente al fine di individuare l'insorgenza precoce di eventi cardiovascolari e minimizzare ulteriormente il rischio di un evento cardiovascolare grave. I SABA non devono inoltre essere utilizzati nelle donne con una storia di malattia cardiaca o nelle condizioni in cui il prolungamento della gravidanza è pericoloso per la madre o per il feto.




Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/


Bibliografia

1. Ekkehard Schleußner et al., The Prevention, Diagnosis and Treatment of Premature Labor Dtsch Arztebl Int. 2013; 110: 227–236.

2. Abramson MJet al. Adverse effects of β-agonists: are they clinically relevant? Am J Respir Med. 2003;2:287-97.

3. McParland PC. Obstetric management of moderate and late preterm labour. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2012; 17:138-142

Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla restrizione d’uso, emanata dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), dei β-agonisti a breve durata d’azione per le indicazioni ostetriche. Leggi archivio>>

In data 06/09/2013, l’AIFA, in accordo con il PRAC dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato un comunicato in cui raccomanda la restrizione d’uso delle forme orali o suppositorie dei β-agonisti a breve durata d’azione per indicazioni ostetriche, quali il blocco del parto pretermine o delle contrazioni eccessive del parto.
I suddetti farmaci agiscono sui recettori β2-adrenergici dell’utero e determinano inibizione della contrazione della muscolatura liscia del miometrio mediante attivazione dell’adenilciclasi e conseguente aumento della concentrazione intracellulare di adenosin monofosfato ciclico (AMPc). I β-agonisti a breve durata d’azione sono stati autorizzati con procedure nazionali in diversi Stati membri dell’Unione Europea; in particolare, quelli oggetto della rivalutazione europea sono fenoterolo, exoprenalina, isossisuprina, ritodrina, salbutamolo e terbutalina, autorizzati per il trattamento tocolitico e disponibili sul mercato nelle formulazioni a compresse, soluzione orale, soluzione per iniezione o infusione e suppositori.
Tra i β-agonisti, quelli maggiormente usati come tocolitici sono la ritodrina e la terbutalina, che, ampiamente studiati nel corso di una meta-analisi di studi clinici presenti nel database Cochrane, si sono dimostrati efficaci nel prolungare la gravidanza di 2-7 giorni, senza però ridurre il rischio di mortalità perinatale. Nel corso di questa meta-analisi, le reazioni avverse presentatesi a carico della madre sono risultate gravi, come nel caso di aritmie cardiache ed edema polmonare [1].
In generale, le reazioni avverse maggiormente associate all’assunzione di β-agonisti a breve durata d’azione includono tachicardia, sudorazione, tremori, nausea e mal di testa nelle prime ore successive all’assunzione, ed alterazioni delle concentrazioni di potassio e glucosio. Tali effetti tendono a ridursi in seguito ad esposizioni ripetute al farmaco. I casi di aritmia risultano maggiormente frequenti se presenti comorbidità ed ipossemia. Variazioni genetiche dei recettori β-adrenergici hanno condotto, inoltre, alla comparsa di reazioni avverse a carico della funzionalità respiratoria, inclusi 2 casi di morte per asma da assunzione di isoproterenolo e fenoterolo [2]. È stata, inoltre, riscontrata un’aumentata comparsa di gravi reazioni cardiovascolari, conseguenti all’assunzione delle formulazioni orali di β-agonisti, che hanno incluso morte cardiovascolare, ischemia ed insufficienza cardiaca [3].
La comparsa di tali reazioni ha indotto l’Agenzia dei Medicinali ungherese a richiedere al PRAC una rivalutazione dei β-agonisti a breve durata d’azione. Il PRAC, dopo un’attenta analisi dei dati provenienti da studi clinici, segnalazioni post-marketing e letteratura, ha concluso che vi è un notevole rischio di eventi avversi gravi cardiovascolari, sia per la madre che per il nascituro, in particolare quando i suddetti farmaci vengono assunti per periodi di tempo > 48 ore. Pertanto, le formulazioni orali e suppositorie dei β-agonisti non saranno più utilizzate per il trattamento tocolitico; al tempo stesso, il PRAC ha concluso che i benefici delle formulazioni iniettabili superano i rischi cardiovascolari e che, dunque, possono essere utilizzati per bloccare il parto prematuro tra la 22a e 37a settimana, per non più di 48 ore, sotto supervisione di uno specialista con il monitoraggio continuo della madre e del nascituro.
Le raccomandazioni del PRAC saranno trasmesse e valutate dal Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh), che, nel corso della riunione del 16-18 settembre 2013, adotterà una posizione finale.

Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
1. Ekkehard Schleußner et al., The Prevention, Diagnosis and Treatment of Premature Labor Dtsch Arztebl Int. 2013; 110(13): 227–236.

2. Malcolm R. Sears et al. “Adverse effects of β-agonists”. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S322-8.

3. Abramson MJet al. Adverse effects of β-agonists: are they clinically relevant? Am J Respir Med. 2003;2:287-97.

   

  

cerca