Farmacovigilanza
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie europee e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla presenza di filamenti visibili all’interno della sacca utilizzata per l’infusione endovenosa di Abraxane®.
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In data 17/1/2014, Celgene Europe Ltd, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’AIFA, ha emanato una nota informativa relativa alla sicurezza d’uso di Abraxane®, in seguito alla comparsa di filamenti proteinacei visibili all’interno della sacca utilizzata per l’infusione endovenosa.
Abraxane® contiene nanoparticelle di paclitaxel legate da albumina (nab-P); la dimensione media di tali particelle è di circa 130 nm.Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina, impedendo, così, la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per le funzioni mitotiche cellulari. Il paclitaxel, inoltre, induce la formazione di anormali aggregazioni o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. L’albumina, invece, ha la funzione di mediare la transcitosi endoteliale dei costituenti del plasma, e favorisce, al tempo stesso, il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali (1).
Le nab-P sono state approvate nel 2005 dalla Food and Drug Administration (FDA) e nel 2008 dall’EMA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico.
L’utilizzo di Abraxane®, per sospensione iniettabile, elude le reazioni di ipersensibilità associate a Cremophor EL, il solvente presente nel trattamento tradizionale con paclitaxel; infatti, le nab-P hanno la capacità di solubilizzare farmaci insolubili o scarsamente solubili, evitando l’utilizzo di solventi organici tossici.
Le reazioni avverse più comunemente associate al trattamento con Abraxane® includono: alopecia, infezioni, stanchezza, debolezza, riduzione dei globuli rossi, mucosite, dolori articolari e muscolari, epigastralgia, diarrea ed effetti cardiovascolari (2).
La sicurezza e la tollerabilità di Abraxane® sono state valutate nel corso di uno studio controllato e randomizzato, che ha arruolato 229 pazienti con cancro metastatico alla mammella. Durante l'infusione di 30 minuti, è stata riscontrata la comparsa di ipotensione e bradicardia, nel 5% delle pazienti trattati con farmaco e nell’1% delle pazienti trattati con placebo, rispettivamente. Eventi cardiovascolari gravi (dolore toracico, arresto cardiaco, tachicardia sopraventricolare, edema, trombosi, tromboembolia polmonare, embolia polmonare e ipertensione) si sono verificati nel 3 % dei pazienti; raramente, sono stati osservati casi di attacchi ischemici transitori (3).
Celgene, a seguito di alcune segnalazioni, informa gli operatori sanitari in merito alla possibile presenza di sottili filamenti proteinacei, trasparenti, bianchi o gialli, della lunghezza di 1-2 millimetri, all’interno della sacca utilizzata per l’infusione endovenosa di Abraxane®. La comparsa dei suddetti filamenti è dovuta all’interazione tra l’albumina e l’olio lubrificante al silicone presente nel dispositivo medico.
Alla luce di quanto riportato, Celgene, in accordo con l’AIFA e l’EMA, invita gli operatori sanitari a controllare attentamente la sospensione di Abraxane® che deve risultare lattiginosa e omogenea, senza precipitati visibili.
Nel caso in cui risultino visibili filamenti nella sacca di infusione, Abraxane® deve essere somministrato solo se disponibile un set per infusione con filtro da 15 micron, in grado di rimuovere i filamenti, non modificando le proprietà fisico-chimiche del prodotto.
Bibliografia
1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) Abraxane® disponibile su http://www.agenziafarmaco.gov.it
2. Willie E et al. Emerging nanopharmaceuticals 2008; 4: 273-282.
3. Fausto Petrelli et al.Targeted delivery for breast cancer therapy: the history of nanoparticle-albumin-bound paclitaxelbumin-bound paclitaxel. 2010; 11 :1413-1432.
Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’aggiornamento delle indicazioni e della posologia del farmaco metoclopramide.
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In data 22/01/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito all’aggiornamento delle indicazioni e della posologia del farmaco metoclopramide, al fine di minimizzare il rischio di eventi indesiderati.
La metoclopramide è un farmaco antiemetico in grado, agendo a livello del sistema nervoso centrale, di alleviare il malessere dato dalla nausea e dal vomito. Inoltre, ha attività procinetica, in quanto stimola la peristalsi del tratto gastro-enterico superiore, senza modificarne la secrezione gastrica, pancreatica e biliare. Il suo meccanismo d'azione è complesso essa agisce, infatti, come antagonista competitivo dei recettori D1 e D2 della dopamina e dei recettori 5-HT3 della serotonina, nonché come agonista aspecifico dei recettori 5-HT4 coinvolti nella stimolazione dei neuroni colinergici enterici.
Nel dicembre del 2011 è stato avviato dall’EMA, su richiesta dell’autorità nazionale francese, un riesame del rapporto beneficio/rischio della metoclopramide, a causa di problemi relativi alla sua tossicità neurologica e cardiaca. In letteratura, è ben nota la neurotossicità correlata all’uso di farmaci agenti sull’apparato gastrointestinale, tra cui antiemetici, procinetici, lassativi, antispastici e farmaci per malattie acido-correlate. In particolare, è noto che la metoclopramide può portare all’insorgenza di discinesia tardiva e che, per tale motivo, deve essere impiegata per il minor tempo possibile, con un attento monitoraggio clinico e una corretta informazione del paziente (1).
Per prevenire l’insorgenza di discinesia tardiva, uno studio randomizzato, in doppio cieco, dose-finding, che ha valutato gli effetti della metoclopramide nel trattamento dell’emicrania, ha associato alla metoclopramide la difenidramina, evidenziando come eventi avversi più comuni sonnolenza e acatisia. Nessun paziente ha, invece, sviluppato come evento avverso discinesia tardiva durante la visita effettuata un mese dopo il trattamento (2).
In conclusione, da questa rivalutazione l’EMA ha riconfermato il profilo di sicurezza della metoclopramide, inclusi gli eventi indesiderati neurologici, essendo l’insorgenza di tali eventi più frequente nella terapia ad alte dosi di farmaco e di lunga durata. A tal proposito, sono state ritirate le forme farmaceutiche ad alto dosaggio (supposte da 20 mg, formulazioni liquide orali con concentrazioni > 1 mg/mL e formulazioni iniettabili con concentrazioni > 5 mg/mL) e la durata massima della terapia in pazienti adulti è stata limitata a 5 giorni. Altre raccomandazioni prevedono che le dosi somministrate per via endovenosa vengano somministrate sotto forma di bolo (3 minuti), per minimizzare il rischio di reazioni avverse, incluse quelle a carico del sistema cardiovascolare. Dati i casi, anche se rari, di reazioni cardiovascolari, si raccomanda di prestare attenzione ai pazienti particolarmente a rischio, tra cui anziani, pazienti con disturbi della conduzione cardiaca (incluso prolungamento dell'intervallo QT), pazienti con squilibrio elettrolitico non compensato, bradicardia e pazienti che assumono altri farmaci in grado di prolungare il QT. Per quanto riguarda i pazienti pediatrici (1‐18 anni), invece, si raccomanda un uso limitato al trattamento di seconda linea di nausea e vomito post-operatori (solo per via endovenosa) e per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (per via orale o endovenosa). La metoclopramide è controindicata nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa del rischio di insorgenza di reazioni neurologiche e di metemoglobinemia. Infine, particolare attenzione deve essere prestata nella scelta della dose da somministrare nei pazienti pediatrici e si consiglia di far riferimento alla tabella recentemente aggiunta al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), relativa ai dosaggi pediatrici.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
1. Aggarwal A, Bhatt M. Commonly used gastrointestinal drugs. Handb Clin Neurol. 2014;120:633-43.
2. Friedman BW, Mulvey L, Esses D, Solorzano C, Paternoster J, Lipton RB, Gallagher EJ. Metoclopramide for acute migraine: a dose-finding randomized clinical trial. Ann Emerg Med. 2011;57:475-82.
COMUNICATO STAMPA DELL’AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI (EMA) E DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) IN MERITO ALL’AVVIO DI UNA NUOVA REVISIONE DEL PROFILO RISCHIO/BENEFICIO DI ICLUSIG® (PONATINIB).
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• leucemia mieloide cronica in fase cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), accelerata o blastica, che risultano resistenti o intolleranti a dasatinib o nipotini, per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, nonchè nei pazienti in cui è stata identificata la mutazione T315I;
• leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+), che risultano resistenti o intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato, nonché nei pazienti in cui è stata identificata la mutazione T315I.
Ponatinib, approvato nell’Unione Europea (UE) nel Luglio 2013 come farmaco orfano (farmaco usato nelle malattie rare), appartiene alla classe degli inibitori delle tirosin-chinasi. In particolare, tale farmaco agisce inibendo la proteina chimerica Bcr-Abl, presente su alcuni recettori delle cellule leucemiche, in modo da impedirne la crescita e la proliferazione incontrollata.
Iclusig® presenta una notevole capacità inibitoria anche rispetto alla mutazione genetica T315I ed è, inoltre, un potente inibitore anche di altre protein-chinasi (VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT, Tie2, FLT3 e RET) (1).
Alla luce di alcune segnalazioni relative a casi di eventi trombotici occlusivi arteriosi e/o venosi, verificatisi nei pazienti in trattamento con tale farmaco con una frequenza superiore rispetto a quanto osservato al momento della prima autorizzazione all'immissione in commercio, il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), Comitato competente per la valutazione dei rischi di sicurezza per i medicinali per uso umano, ha avviato una nuova revisione sul profilo rischio/beneficio di Iclusig®, il cui esito consentirà all’EMA di poter esprimere un parere definitivo e di divulgare eventuali raccomandazioni in merito all'utilizzo di tale farmaco.
In particolare, è stato riscontrato che la maggiore incidenza di tali eventi è attribuibile al prolungamento del follow-up dei pazienti in terapia con tale farmaco, nell'ambito degli studi clinici di fase 1 e fase 2 attualmente in corso e che la frequenza dei suddetti eventi avversi vascolari occlusivi aumentava con l'età nei pazienti con anamnesi di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia (2).
Inoltre è stato osservato che l’insorgenza di tali eventi si verificava sia in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare sia in pazienti in assenza di tali fattori (compresi quelli di età pari a 50 anni o più giovani).
Alla luce di tali dati, si raccomanda gli operatori sanitari di:
• monitorare attentamente la funzionalità cardiaca e le evidenze di tromboembolia, occlusione vascolare e ischemia;
• considerare il rapporto rischio/beneficio prima e durante il trattamento con Iclusig®, soprattutto nei pazienti con storia pregressa di ictus o altro evento cardiovascolare (3);
• interrompere immediatamente il trattamento con Iclusig® in presenza di un’ostruzione arteriosa o venosa.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Iclusig_EMA%20announcement_rev%20IT_Final.pdf
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Iclusig-Annex%20IIa%20DHPC-Letter_IT_21.11.2013_RevFC_+boxREV.pdf
Bibliografia
1) Shamroe CL, Comeau JM. Ponatinib: a new tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Ann Pharmacother. 2013; 47:1540-6.
2) Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, le Coutre P, Paquette R, Chuah C, Nicolini FE, Apperley JF et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013;369:1783-96.
3) Price KE, Saleem N, Lee G, Steinberg M. Potential of ponatinib to treat chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia Onco Targets Ther. 2013;6:1111-8.
Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di errore nel dosaggio di Pixuvri® (pixantrone; 29 mg polvere) per soluzione iniettabile.
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In data 10/01/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa sul possibile rischio di errori nel dosaggio del farmaco Pixuvri® 29 mg polvere, in quanto la dose raccomandata nell’Unione Europea e presente nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP) è differente da quella riportata da alcuni studi.
Pixuvri®, il cui principio attivo è il pixantrone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non Hodgkin (LNH) recidivati più volte o refrattari. Il pixantrone è un aza-antracenedione citotossico che, a differenza delle antracicline (doxorubicina) e degli antracenedioni (mitoxantrone) autorizzati, è un debole inibitore della topoisomerasi II. Inoltre, è in grado di alchilare direttamente il DNA, con la conseguente formazione di addotti e rotture nel doppio filamento. Un vantaggio è che a differenza delle due classi di farmaci sopra descritte è meno cardiotossico; infatti, studi preclinici hanno dimostrato una minore probabilità di causare o esacerbare i danni cardiaci (1,2). Questa proprietà è correlata strettamente all’unicità della sua struttura che, incorporando un eteroatomo di azoto nel proprio anello e non possedendo gruppi chetonici, ha meno probabilità di generare specie reattive dell’ossigeno (ROS), di legarsi al ferro e di formare i metaboliti dell’alcol, che si suppone siano i responsabili della tossicità cardiaca delle antracicline. Nello specifico, il pixantrone non essendo in grado di formare un complesso farmaco-metallo col ferro non può dar vita, in presenza di ossigeno, a reazioni di ossido-riduzione con la conseguente mancata formazione di ROS.
L’AIFA, considerando che le informazioni di alcuni studi e pubblicazioni si discostano da quelle contenute nel RCP, soprattutto perchè non fanno riferimento alla dose di pixantrone tal quale ma bensì a quella del suo sale (pixantrone dimaleato), raccomanda agli operatori sanitari particolare attenzione nella prescrizione e nella dispensazione di tale farmaco, al fine di evitare errori nel dosaggio. A tal proposito, uno studio di fase 3 pubblicato su Lancet nel 2012, che valuta l’efficacia del pixantrone dimaleato rispetto alle altre chemioterapie per il linfoma non Hodgkin, fa riferimento ad una dose di pixantrone dimaleato pari a 85 mg/m2, a differenza del RCP che fa riferimento ad una dose di pixantrone tal quale, e non come sale, di 50 mg/m2 (3). Lo schema terapeutico consigliato per entrambe le dosi prevede che siano somministrate nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino ad un massimo di 6 cicli.
In conclusione, alla luce di tali considerazioni l’AIFA raccomanda la prescrizione e dispensazione di Pixuvri® in conformità con le informazioni europee del RCP, tenendo in considerazione la differenza che sussiste nel dosaggio del pixantrone tal quale e del suo sale. Ricorda, inoltre, che per qualsiasi dubbio è possibile consultare le informazioni contenute nel RCP.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
1. Beggiolin G, Crippa L, Menta E, et al. Preclinical investigation of pixantrone. BBR 2778, an anthracenedione endowed with preclinical anticancer activity and lack of delayed cardiotoxicity. Tumori. 2001;87:407-16.
2. Cavalletti E, Crippa L, Mainardi P, et al. Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone. Invest New Drugs. 2007;25:187-95.
3. Pettengell R, Coiffier B, Narayanan G, at al. Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeuticagents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed orrefractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label,randomised trial. Lancet Oncol. 2012;1:696-706.
Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al ridotto effetto contraccettivo di Norlevo® nelle donne con peso superiore o uguale a 80 kg.
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Sebbene la maggior parte delle donne sono protette dall’assunzione di contraccettivi orali, quasi la metà dei 3 milioni di gravidanze che si verificano negli Stati Uniti ogni anno sono indesiderate e il 90% di queste è dovuto al fallimento della terapia contraccettiva (1).
Norlevo® (levonorgestrel), anche conosciuto come “pillola del giorno dopo”, è un contraccettivo ormonale d’emergenza utilizzato o in caso di rapporti sessuali non protetti o nel caso di mancato funzionamento di un sistema anticoncezionale. Levonorgestrel è un farmaco progestinico con attività farmacologiche simili a quelle del progesterone; chimicamente è l’isomero levogiro del norgestrel. Anche se ad oggi l’esatto meccanismo d’azione di Norlevo® non è conosciuto, si ritiene che, al regime di dose utilizzato, il levonorgestrel sopprima l’ovulazione, inibendo mediante meccanismo a feedback negativo il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH). Inoltre, il farmaco potrebbe anche impedire l’impianto dell’ovulo mediante l’induzione di modificazioni istologiche dell’endometrio.
In studi clinici è stato dimostrato che Norlevo® è in grado di prevenire l'85% delle gravidanze attese e la sua efficacia si riduce con l’aumentare del tempo trascorso dal rapporto non protetto (95% entro 24 ore, 85% fra 24 e 48 ore, 58% se usato fra 48 e 72 ore); per tali ragioni si consiglia l’assunzione di Norlevo® il prima possibile, preferibilmente entro le 12 ore e non oltre le 72 ore dal rapporto.
In data 10/11/2013, il titolare di Norlevo® (HRA Pharma) ha evidenziato che l’efficacia contraccettiva di tale farmaco è ridotta nelle donne il cui peso era compreso tra i 75 e gli 80 kg e che era quasi assente nelle donne il cui peso superava gli 80 kg.
In letteratura, uno studio di coorte retrospettivo, basato sui dati del 2002 provenienti dalla National Survey of Family Growth, ha dimostrato che le donne obese hanno un maggiore rischio di fallimento terapeutico da contraccettivi orali (1). Dati simili sono stati riscontrati anche per formulazioni di levonorgestrel sottocute a rilascio prolungato come il Norplant®. Infatti, nelle donne che hanno un peso uguale o maggiore a 80 kg viene consigliato di effettuare una sostituzione dell’impianto di Norplant® già dopo 4 anni di utilizzo. Inoltre, uno studio ha evidenziato che le donne di peso maggiore agli 80 kg hanno un rischio di avere una gravidanza più alto del 6% durante il quinto anno di utilizzo di tale farmaco, rispetto alle donne con peso inferiore (2).
Sulla base di tali dati, l’HRA Pharma ha depositato presso le autorità nazionali competenti una domanda di modifica dei paragrafi “posologia”, “precauzioni d’impiego” e “proprietà farmacodinamiche” del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e del foglio illustrativo (FI) relative al farmaco Norlevo®. Tali modifiche verranno apportate anche nelle sezioni di RCP e FI degli altri farmaci con lo stesso principio attivo e con la stessa indicazione.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
1. Huber, L. R. B., & Toth, J. L. Obesity and oral contraceptive failure: findings from the 2002 National Survey of Family Growth. American journal of epidemiology, 2007;166: 1306-1311.
2. Sivin I, Mishell DR, Diaz S at al. Prolonged effectiveness of Norplant capsule implants: A 7-year study. Contraception. 2000; 61: 187-194.
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