Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) raccomanda di non utilizzare terapie combinate di farmaci inibenti il sistema renina-angiotensina (RAS).

In data 11/04/2014, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con il PRAC, ha emanato una nota informativa in cui sconsiglia l’uso combinato di farmaci inibenti il RAS. Il sistema renina-angiotensina è uno dei principali sistemi regolatori della pressione arteriosa e della volemia e una sua un’alterata regolazione è coinvolta nella fisiopatologia dell’ipertensione, di patologie cardiovascolari e nelle complicanze diabetiche. Il pathway ormonale del RAS ha inizio con la sintesi della renina da parte delle cellule juxtaglomerulari del rene in risposta a diversi inputs, quali la concentrazione di sodio nel tubulo distale, la pressione intravascolare a livello dell’arteriola afferente glomerulare, i livelli di angiotensina circolante e l’attività simpatica. La renina trasforma l’angiotensinogeno in angiotensina I (AI), che a sua volta è convertita in angiotensina II (AII) ad opera dell’enzima di conversione ACE. L’AII legando i suoi recettori (AT1 e AT2) determina un aumento del rilascio di aldosterone, effetti vasopressori renali diretti, aumento della contrattilità miocardica e ritenzione di acqua e di sodio. I farmaci ad oggi disponibili per l’inibizione di tale sistema sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACEi), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (Sartani o ARB) e gli inibitori diretti della renina (DRI-Aliskiren). Tali farmaci sono stati impiegati inizialmente come monoterapie e successivamente come terapie combinate, al fine di ottenere un miglior controllo pressorio e maggiori effetti cardio- e nefroprotettivi. La possibilità di terapie combinate è stata valutata in diversi trials tra cui lo studio ONTARGET che ha valutato la terapia combinata ARB (telmisartan) e ACEi (ramipril) in soggetti con diabete e ad alto rischio di malattie vascolari; l’ALTITUDE che ha valutato i potenziali benefici di aliskiren in aggiunta o a un ACEi o a un ARB nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e renali in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e renali fatali e non e il VA-NEPHRON-D che, infine, ha verificato la sicurezza e l’efficacia della combinazione ACEi e ARB vs la monoterapia con ARB sul rallentamento della progressione della nefropatia diabetica proteinurica. I risultati di questi trials hanno evidenziato da un lato un miglior controllo della pressione arteriosa e una riduzione della albuminuria, dall’altro hanno fallito nel dimostrare una protezione d’organo, sia a livello renale che cardiovascolare. Infatti, è stato riscontrato che il duplice blocco del RAS non è in grado di ridurre la morbilità cardiovascolare e renale ma, al contrario, incrementa il rischio di iperkaliemia e di insufficienza renale (1-3).        

L’analisi del rapporto rischio/beneficio delle terapie combinate da farmaci inibenti il RAS è stata avviata a livello europeo su richiesta dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Tale analisi è conseguente a una precedente revisione effettuata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che ha valutato i medicinali contenenti aliskiren e ha concluso che l’associazione aliskiren con ACEi/ARB incrementa il rischio di eventi avversi cardiovascolari e renali e, pertanto, è controindicata in pazienti con diabete o con insufficienza renale. Il PRAC, considerando quanto esposto dalla precedente revisione EMA e in base alle evidenze emerse dai diversi studi, ha concluso che la combinazione di un ARB con un ACEi era associata, rispetto alla monoterapia, a un maggiore rischio di iperkaliemia, ipotensione e danno renale. Inoltre, con la terapia combinata non sono stati osservati benefici statisticamente significativi, ad eccezione che in una piccola sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca, in cui altri trattamenti non sono risultati efficaci. Alla luce di tali dati, il PRAC sconsiglia la somministrazione di terapie combinate di farmaci inibenti il RAS; in particolare, l’associazione ARB/ACEi in pazienti con nefropatia diabetica; l’associazione aliskiren/ARB o ACEi in pazienti con diabete o insufficienza renale. Inoltre, raccomanda che, quando risulta necessaria la somministrazione combinata di ACEi e ARB, questa venga effettuata sotto la supervisione di uno specialista e mediante un attento monitoraggio della funzione renale, dell’equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa. In conclusione, il parere del PRAC verrà trasmesso al Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) che adotterà un parere definitivo.

Siti di riferimento:    
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibligrafia

1.Yusuf S. Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacker H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. TheONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.N Engl J Med.2008;358:1547-59.

2. Parving HH, Brenner BM,McMurray JJ,de Zeeuw D,Haffner SM,Solomon SD,Chaturvedi N,Persson F,Desai AS,Nicolaides M,Richard A,Xiang Z,Brunel P,Pfeffer MA. TheALTITUDE Investigators.Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med.2012;367:2204-13.

3. Fried LF,Emanuele N,Zhang JH,Brophy M,Conner TA,Duckworth W,Leehey DJ,McCullough PA,O'Connor T,Palevsky PM,Reilly RF,Seliger SL,Warren SR,Watnick S,Peduzzi P,Guarino P. VA NEPHRON-D Investigators. Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med.2013;369:1892-903.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle restrizione d’uso dei medicinali a base di domperidone.

In data 07/03/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito alle restrizioni d’uso dei medicinali a base di domperidone a seguito delle crescenti preoccupazioni insorte circa i possibili eventi avversi cardiaci.

Il domperidone è un antagonista della dopamina dotato di attività antiemetica che deriva dalla combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e dall’antagonismo dei recettori dopaminergici nella “chemoreceptor trigger zone”, situata nell’area postrema. Studi clinici hanno dimostrato che il domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antroduodenale oltre ad accelerare lo svuotamento gastrico senza alcuna alterazione della secrezione gastrica. Il domperidone è attualmente indicato negli adulti, per il trattamento dei sintomi quali nausea, vomito, senso di pienezza epigastrica, fastidio al tratto addominale superiore, rigurgito del contenuto gastrico, mentre nei bambini è utilizzato per il trattamento sintomatico della nausea e del vomito. I medicinali a base di domperidone sono autorizzati nella maggior parte degli Stati Membri dell'Unione Europea, mediante procedure nazionali, sin dagli anni ’70, e sono ampiamente disponibili come medicinali da banco (OTC) o medicinali soggetti a prescrizione medica. L’associazione tra domperidone ed eventi avversi cardiaci è stata già trattata da agenzie regolaterie europee ed extra-europee. Il 7 giugno 2004, la Food and Drug Administration (FDA) ha reso pubblica una warning letter, ovvero un documento che notifica all’industria violazioni che la FDA ha documentato durante le sue ispezioni o indagini nel quale si sottolineava il verificarsi di casi di aritmie cardiache, arresto cardiaco e/o morte improvvisa nei pazienti trattati per via endovenosa con domperidone.

Nel 2011, invece, il Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) dell’EMA ha raccomandato che le informazioni dei prodotti medicinali a base di domperidone fossero aggiornate in modo da includere il rischio di eventi avversi cardiovascolari e che i medicinali contenenti domperidone fossero assunti con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca, precedente attacco cardiaco, angina e alterazioni del ritmo.        
Tra il 2005 e il 2010 sono stati pubblicati quattro studi epidemiologici che hanno evidenziato la relazione tra il domperidone e la morte cardiaca improvvisa e/o gravi aritmie ventricolari. Gli ultimi due, pubblicati nel 2010, hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi cardiaci nei pazienti trattati con farmaci contenenti domperidone rispetto ai non trattati e che tale rischio era ancora maggiore nei pazienti over-60 rispetto agli under-60 ^[1,4].

Tenuto conto di ciò e a seguito di un aumento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse cardiovascolari tra gli utilizzatori del domperidone nella popolazione belga, l’ 01/03/2013 è stata avviata dall’agenzia belga per i medicinali una revisione sui farmaci contenenti domperidone, ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE. 

Il Comitato per la valutazione del rischio per la farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA, che ha analizzato il caso, ha completato la revisione il 07/03/2014 e ha pubblicato un comunicato nel quale si raccomandano modifiche d’uso nell’Unione Europea (UE) dei medicinali contenenti domperidone al fine di minimizzare  i rischi di eventi avversi cardiovascolari. In particolare ha raccomandato che:

$1·         I medicinali a base di domperidone debbano restare in commercio e possano continuare ad essere usati nell’UE per gestire i sintomi di nausea e vomito, ma che la dose raccomandata, negli adulti e negli adolescenti con un peso maggiore o uguale a 35 chili, sia ridotta a 10 mg fino a tre volte al giorno per via orale. A questi pazienti può essere somministrata anche una dose di 30 mg in supposte due volte al giorno. Nel caso in cui il medicinale sia autorizzato anche nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 chili, deve essere somministrato per via orale alla dose di 0,25 mg per chilo di peso corporeo, fino a tre volte al giorno.

$1·         Per le formulazioni liquide sia incluso un dispositivo per dosare accuratamente il medicinale in base al peso corporeo. La somministrazione non deve normalmente superare una settimana.

$1·         Il domperidone non sia più autorizzato per trattare il gonfiore o il bruciore di stomaco e non sia somministrato a pazienti con insufficienza moderata o grave della funzionalità epatica, o in coloro che hanno preesistenti anomalie dell’attività elettrica del cuore o del ritmo cardiaco, o che sono a rischio per tali eventi. Inoltre, non sia co-somministrato con altri medicinali che hanno effetti simili sul cuore o che riducono l’eliminazione del domperidone dall’organismo (aumentando così il rischio di effetti indesiderati).

$1·         Le informazioni del prodotto siano adeguatamente modificate.

$1·         L’uso di medicinali con dosaggi orali di 20 mg e le supposte da 10 mg o 60 mg non sia più raccomandato e che pertanto tali prodotti siano ritirati, così come i medicinali in cui il domperidone è associato con cinnarizina (un antistaminico) ove disponibili.

Dal momento che i medicinali a base di domperidone sono tutti autorizzati tramite procedure nazionali, le raccomandazioni del PRAC saranno trasmesse al Gruppo di Coordinamento per le Procedure di Mutuo Riconoscimento e Decentrate per i medicinali ad uso umano (CMDh), che adotterà una posizione definitiva. Il CMDh è un organismo regolatorio che rappresenta gli Stati membri dell'Unione Europea ed è responsabile di assicurare standard di sicurezza armonizzati per i medicinali autorizzati con procedure nazionali nell’UE. Se la posizione del CMDh sarà raggiunta all’unanimità, l’accordo sarà direttamente implementato dagli Stati Membri in cui i medicinali sono autorizzati. Nel caso in cui la posizione del CMDh venga adottata a maggioranza, la stessa sarà inviata alla Commissione Europea, affinchè sia presa una decisione legalmente vincolante in tutta l’UE.

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/WarningLettersandNoticeofViolationLetterstoPharmaceuticalCompanies/ucm054620.pdf

Bibliografia

1. van Noord C, Dieleman JP, van Herpen G, Verhamme K, Sturkenboom MC. Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death: a population-based case-control study in the Netherlands. Drug Saf. 2010. 133:1003-14.

2. Johannes CB, Varas-Lorenzo C, McQuay LJ, Midkiff KD, Fife D. Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone: a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010. 19:881-8.

3. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, Dieleman JP, van der Lei J, de Graeff PA, Kingma JH, Stricker BH. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2005. 26:2007-12.

4. De Bruin ML, Langendijk PN, Koopmans RP, Wilde AA, Leufkens HG, Hoes AW. In-hospital cardiac arrest is associated with use of non-antiarrhythmic QTc-prolonging drugs. Br J Clin Pharmacol. 2007. 63:216-23.

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di “Sindrome da aumentata permeabilità capillare” (Capillary Leak Syndrome o CLS) in pazienti in trattamento con Granocyte® e Myelostim® (lenograstim).

In data 24/03/2014, l’AIFA in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa sul rischio di CLS e in seguito a trattamento con lenograstim.

Lenograstim, principio attivo delle specialità medicinali Granocyte^® e Myelostim^®, è indicato per il trattamento: della neutropenia grave in pazienti con età superiore ai 2 anni, sottoposti a terapia mieloablativa e a trapianto di midollo osseo (BMT); della neutropenia grave in pazienti sottoposti a schemi chemioterapici citotossici associati ad una significativa incidenza di neutropenia febbrile; infine, per favorire il prelievo in donatori sani delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Lenograstim (rHuG-CSF) è una citochina attiva nella regolazione e nella differenziazione della crescita cellulare; in particolare, come dimostrato dall'incremento nel sangue del numero di cellule CFU-S e CFU-GM, stimola i precursori cellulari dei neutrofili.      
In letteratura, gli effetti collaterali principali da terapia con lenograstim comprendono dolori ossei, mal di testa, stanchezza, nausea, febbre e insonnia. Più raramente sono stati segnalati casi di rottura della milza, emorragie polmonari, trombosi arteriosa, rabdomiolisi, reazione anafilattica, CLS e manifestazioni autoimmuni (1). La Sindrome di aumentata permeabilità capillare, descritta per la prima volta nel 1960, è una rara sindrome clinica caratterizzata, nella stragrande maggioranza dei casi, dalla comparsa di edema generalizzato, emoconcentrazione, ipoproteinemia e ipotensione (2). Nel mondo, con la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati 11 casi di CLS su un totale di 1,5 milioni di pazienti assuntori di lenograstim, nel periodo che va dalla data di registrazione del farmaco (04/10/1991) al 31 Ottobre 2013. Di tali segnalazioni, 1 solo caso era insorto in un assuntore di lenograstim sottoposto a prelievo delle PBPC mediante aferesi; 7 casi presentavano positività al de-challenge, incluso il caso del donatore di cellule progenitrici; 1 solo caso ha presentato positività al re-challenge; infine, due casi sono risultati fatali. Inoltre, casi di CLS in seguito a terapia con lenograstim sono stati riportati anche in letteratura in diversi case report (3,4). Alla luce di tali dati, l’AIFA raccomanda ai medici un attento monitoraggio dei sintomi di CLS nei pazienti assuntori di lenograstim e un rapido intervento terapeutico nel caso in cui si presenti la sintomatologia. Inoltre, raccomanda ai pazienti in terapia con lenograstim di contattare prontamente il proprio medico in caso di manifestazione di segni e sintomi, quali edema generalizzato, aumento della frequenza della minzione, difficoltà respiratoria, astenia e gonfiore addominale.

In conclusione, alla luce di quanto riportato e in base ai dati del post-marketing, l’AIFA dichiara che il rapporto beneficio/rischio di lenograstim è a favore del beneficio se il farmaco è assunto nelle indicazioni terapeutiche approvate e riportate nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP) e nel Foglietto Illustrativo (FI).

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

1. Moalic V. Mobilization and collection of peripheral blood stem cells in healthy donors: risks, adverse events and follow-up. Pathol Biol (Paris). 2013;61:70-4.

2. Garcês S, Araújo F, Rego F, Soares JL, Carlos AG. Capillary leakage syndrome: a case report and a review. Allerg Immunol (Paris). 2002 ;34:361-4.

3. A.M. De Azevedo, D. Goldberg Tabak. Life-threatening capillary leak syndrome after G-CSF mobilization and collection of peripheral blood progenitor cells for allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:311–312.

4. Deeren DH, Zachee P, Malbrain ML. Granulocyte colony-stimulating factor-induced capillary leak syndrome confirmed by extravascular lung water measurements. Ann Hematol. 2005;84:89-94.

Medicinali a base di tiocolchicoside per uso sistemico: informazioni importanti su indicazioni, regime di trattamento, controindicazioni e avvertenze.

Il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, hanno raccomandato restrizioni alle indicazioni già autorizzate dei medicinali a base di tiocolchicoside per uso orale o iniettabile in tutta l'Unione europea (UE). Il tiocolchicoside è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, glicoside naturale del colchico, dotato di attività miorilassante e del tutto privo di effetti curarosimili (1). Tiocolchicoside, agonista dei recettori GABA-b e della glicina del midollo spinale, è un miorilassante disponibile per uso orale, intramuscolare e topico utilizzato nel trattamento di patologie muscolari dolorose. L’azione miorilassante associata all’azione antinfiammatoria spiega gli effetti miorilassanti sia nelle contratture reumatiche e traumatiche che in quelle spastiche centrali. Al momento i medicinali a base di tiocolchicoside per uso sistemico sono raccomandati solo come trattamento aggiuntivo per le contratture muscolari acute della colonna, per adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età. La rivalutazione dei medicinali a base di tiocolchicoside è stata avviata su richiesta dell’AIFA a seguito di nuove evidenze sperimentali che suggerivano che il metabolita M2 o 3-demetiltiocolchicina del tiocolchicoside potesse indurre aneuploidia (numero anormale di cromosomi e perdita di eterozigosi). L’aneuploidia è un fattore di rischio per anomalie fetali in corso di sviluppo, per
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riduzione della fertilità maschile e, in teoria, per un potenziale rischio cancerogeno. Il tiocolchicoside somministrato per via orale viene rapidamente assorbito dal tratto grastointestinale raggiungendo un picco plasmatico dopo circa 1 ora dall'assunzione con un'emivita di circa 2-6 ore. Nell'intestino, viene idrolizzato a livello del legame glucosidico portando alla formazione del metabolita M2 (aglicone del tiocolchicoside) che a livello epatico viene in parte glucoronato, formando il composto M1 (3-O-aglicone glucoronato), e in parte demetilato, formando il composto M3 (di-dimetiltiocolchicina). Il metabolita M2 è il principale prodotto del processo di biotrasformazione, in quanto è stato misurato che, dopo somministrazione di una dose di 8 mg di tiocolchicoside, circa il 38,7% dei metaboliti è rappresentato dall'M2, il 16% dall'M3 e il 10% dall'M1. Dopo somministrazione orale il tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma mentre M1 appare rapidamente. Al contrario, dopo somministrazione intramuscolare, sia il tiocolchicoside che M1 sono rilevati nel plasma, con un rapporto di cinque a uno e il tiocolchicoside è escreto molto più rapidamente rispetto a M1. Le differenze nel profilo farmacocinetico osservate dopo somministrazione orale rispetto all’uso intramuscolare del tiococlchicoside sono da ricondursi alle reazioni metaboliche che avvengono a livello intestinale (2). Studi preclinici hanno evidenziato che il metabolita M2 induce aneuploidia a concentrazioni simili a quelle osservate nell’uomo con l’assunzione della dose orale massima raccomandata di 8 mg due volte al giorno. Alla luce di tale rischio di genotossicità derivante dall’uso per via sistemica di tiocolchicoside, sono state modificate le condizioni d’uso del farmaco, restringendole solo al trattamento
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adiuvante delle contratture muscolari dolorose associate a patologie acute della colonna, negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 16 anni, escludendo quindi il trattamento a lungo termine di patologie croniche. Si raccomanda, inoltre, di non superare gli 8 mg ogni 12 ore (16 mg/die) per le formulazioni orali e 4 mg ogni 12 ore (8 mg/die) per le formulazioni iniettabili e la durata del trattamento non deve superare i 7 giorni consecutivi per via orale e i 5 giorni consecutivi per via intramuscolare. Alla luce della genotossicità, il tiocolchicoside è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento e in donne in età fertile che non adottano un adeguato metodo contraccettivo. Per tali motivi sono stati modificati e integrati il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e il foglio illustrativo (FI) del tiocolchicoside per uso sistemico. Tale aggiornamento non riguarda le formulazioni topiche poiché, non raggiungendo il metabolita concentrazioni sistemiche significative, non causano rischi apprezzabili.
Si ricorda agli Operatori Sanitari che, per confermare un rapporto rischio beneficio favorevole nelle reali condizioni d’impiego, è importante segnalare le reazioni avverse da farmaci.

Bibliografia:
1) Foglio illustrativo (FI) di tiocolchicoside.
2) M. Trellu, et all. New metabolic and pharmacokinetic characterics of thiocolchicoside and its active metabolite in healthy humans. Foundamental & clinical pharmacology, 2004; 18: 493-501

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Tiocolchicoside_PR_22%20novembre_rev%202013.pdf

www.farmacovigilanzasun.unina2.it sezione news: Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) in merito alle restrizioni d'uso per i medicinali a base di tiocolchicoside per uso orale e iniettabile per possibile insorgenza di aneuploidia. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/NII_Tiocolchicoside_feb2014.pdf