Conflitto Russia-Ucraina e profilassi farmacologica anti-radiazioni nucleari: l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) sconsiglia soluzioni “fai da te” a base di iodio ma raccomanda l’utilizzo dal sale iodato.

In data 08/03/2022 l’ISS, in accordo con le principali Associazioni e Società Italiane di Medici Endocrinologi, ha pubblicato un comunicato in cui raccomanda l’utilizzo del sale iodato e sconsiglia fortemente il ricorso a soluzioni “fai da te” a base di iodio che potrebbero portare solo ad un blocco funzionale della tiroide [1].

L’elevata richiesta di pillole a base di iodio da parte della popolazione di diversi Paesi europei deriva dalla paura di una eventuale guerra nucleare a seguito dell’attuale conflitto tra Russia e Ucraina.

Come noto, la fissione nucleare e il fenomeno della reazione a catena che ne consegue sono alla base del funzionamento delle bombe atomiche (in cui la reazione è incontrollata) e dei reattori nucleari (in cui la reazione è controllata). Sappiamo che la fissione dell'uranio, uno degli elementi a nuclei pesanti più frequentemente utilizzati, produce grandi quantità di isotopo radioattivo iodio-131 (131I) che può, dunque, essere rilasciato nell'atmosfera nel corso di un incidente o di una guerra nucleare (resa 2,878% di uranio-235) [2]. Il pennacchio di vapore radioattivo risultante può viaggiare fino a 300 miglia. Lo iodio-131 può essere assorbito dall’uomo per inalazione o ingestione di cibo o latte contaminati. Gli incidenti del reattore nucleare di Chernobyl (1986), Three Mile Island (1979) e Fukushima (2011) sono chiari esempi dei possibili rischi delle radiazioni ionizzanti dello 131I per la tiroide. Questo isotopo, con un'emivita di 8 giorni, è uno dei più pericolosi rilasciati in un incidente nucleare, perché si concentra a livello della ghiandola tiroidea ed emette raggi beta che provocano danni cellulari. Lo sviluppo di noduli tiroidei benigni e maligni in seguito all'esposizione alle radiazioni ionizzanti dalle esplosioni atomiche di Hiroshima e Nagasaki è stato largamente documentato in letteratura [3-5].       
Come riportato nelle Linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per la pianificazione e la risposta alle emergenze nucleari [6], l'agente più comunemente usato per proteggere la tiroide dallo iodio radioattivo è lo ioduro di potassio (KI), sebbene anche lo iodato di potassio (KIO3) risulta ugualmente valido.

La profilassi con ioduro di potassio può ridurre significativamente la dose di radiazioni assorbite dalla tiroide a causa dell'esposizione al 131I. In una situazione sperimentale, lo ioduro di potassio (KI) somministrato prima dell'esposizione ha ridotto l'accumulo di 131I nella ghiandola tiroidea da una media del 20% a meno del 2% [7]. Come riportato da Sternthal et al. la somministrazione continua di KI (8 e 12 giorni) nella profilassi porta a cambiamenti significativi negli ormoni tiroidei, inducendo riduzioni significative della triiodotironina (T3) e della tiroxina sierica, nonché aumenti delle concentrazioni sieriche di tiroxina (TSH) [7]. Pertanto, va anche considerato che tali farmaci, come tutti i prodotti medicinali del resto, possono essere associati ad eventi avversi a cui un utilizzo ingiustificato esporrebbe inutilmente. Le possibili (seppur rare) reazioni avverse includono alterazioni della funzione tiroidea con iper- o ipotiroidismo, reazioni allergiche, infiammazione delle ghiandole salivari (scialoadenite), disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee, dermatite erpetiforme o vasculite ipocomplementemica [6].

In conclusione, come sottolineato dall’ISS nel comunicato, attualmente non sussiste una reale emergenza nucleare e dunque il ricorso “fai-da-te” a preparati contenenti elevate quantità di iodio che potrebbero determinare conseguenze negative per l'organismo è fortemente sconsigliatoe. Ad oggi si raccomanda solo l’utilizzo dal sale iodato per la preparazione e la conservazione degli alimenti, che, non solo aiuta il normale funzionamento della tiroide, ma, saturando la ghiandola di iodio stabile, contribuisce anche a proteggerla da una eventuale esposizione a radiazioni. Il comunicato dell’ISS conclude che “solo in caso di una reale emergenza nucleare, al momento inesistente nel nostro Paese, sarà la Protezione Civile a dare precise indicazioni su modalità e tempi di attuazione di un eventuale intervento di profilassi iodica su base farmacologica per l'intera popolazione” [1].

Bibliografia

$1   1.      https://www.iss.it/web/guest/primo-piano/-/asset_publisher/3f4alMwzN1Z7/content/id/6760923#:~:text=A%20tale%20proposito%20si%20precisa,conseguenze%20negative%20per%20l'organismo%2C

$1   2.      Nuclear Data for Safeguards, Table C-3, Cumulative Fission Yields. [(accessed on 6 November 2013)]. Available online: https://www-nds.iaea.org/sgnucdat/c3.htm.

$1   3.      Hollingsworth D.R., Hamilton H.B., Tamagaki H., Beebe G.W. Thyroid disease: A study in Hiroshima. Medicine. 1963;42:47–71.

$1   4.      Conard R.A., Rall J.E., Sutow W.W. Thyroid nodules as a late sequela of radioactive fallout in a Marshall Island population exposed in 1954. N. Engl. J. Med. 1966;274:1391–1399.

$1   5.      Robbins J., Rall J.E., Conard R.A. Late effects of radioactive iodine in fallout, combined clinical staff conference at the National Institutes of Health. Ann. Intern. Med. 1967;66:1214–1242.

$1   6.      Iodine thyroid blocking: guidelines for use in planning for and responding to radiological and nuclear emergencies. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NCSA 3.0 IGO

$1   7.      Sternthal E., Lipworth L., Stanley B., Abreau C., Fang S.L., Braverman L.E. Suppression of thyroid radioiodine uptake by various doses of stable iodide. N. Engl. J. Med. 1980;303:1083–1088.

EMERGENZA COVID-19: OMS aggiorna le linee guida per il trattamento di COVID-19

In data 03 marzo 2022, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha aggiornato le linee guida vigenti per il trattamento della malattia da coronavirus (COronaVIrus Disease 2019 - COVID-19), in particolare nelle sezioni relative all’antivirale molnupiravir e agli anticorpi monoclonali casirivimab/imdevimab [1].

Molnupiravir è un antivirale somministrato per via orale attivo nei confronti di SARS-CoV-2, agente eziologico di COVID-19, e di altri virus a RNA. Si tratta di un profarmaco della N-idrossicitidina che, una volta trasportato nelle cellule, viene convertito nella forma attiva trifosfato, la quale viene incorporata nell’RNA virale e ne altera la replicazione virale [2].

I primi studi hanno mostrato efficacia nel trattamento della patologia; tuttavia, i dati di sicurezza sono ancora limitati. L’analisi dei risultati di sei studi clinici randomizzati, che ha considerato un totale di 4796 pazienti [1,3], ha indotto l’OMS ad implementare le raccomandazioni relative all’uso del farmaco. In particolare, l’uso di molnupiravir è raccomandato in pazienti affetti da forme non gravi di COVID-19 e ad alto rischio di ricovero, come i soggetti anziani, i non vaccinati o i pazienti con deficit immunitario o malattie croniche. Mentre non vi è alcuna raccomandazione per il suo utilizzo nei pazienti con malattia grave o critica poiché non ci sono dati disponibili sull’efficacia di molnupiravir in queste popolazioni. Inoltre, il farmaco non deve essere somministrato a bambini e in donne in gravidanza e allattamento. Il rischio di genotossicità è ad oggi sconosciuto e potrebbe essere maggiore nei soggetti più giovani, pertanto, l’OMS sconsiglia l’uso di molnupiravir nei pazienti più giovani. Inoltre, dal momento che gli effetti a lungo termine del farmaco non sono noti, l’OMS consiglia l’attivazione di sistemi di farmacovigilanza e di uno stretto monitoraggio del farmaco stesso.

Al tempo stesso, l’OMS ha anche aggiornato le raccomandazioni relative all’utilizzo degli anticorpi monoclonali casirivimab-imdevimab, in quanto sono emerse ulteriori prove precliniche che dimostrano la mancanza di efficacia di tale associazione contro la variante Omicron BA1 e una ridotta attività neutralizzante di sotrovimab contro la variante Omicron BA2. Pertanto, l’OMS suggerisce di non utilizzare l’associazione casirivimab-imdevimab nel trattamento di COVID-19 correlato alla variante Omicron [1].

L’efficacia della combinazione casirivimab-imdevimab tuttavia resta ottimale per la neutralizzazione del ceppo primordiale e di altre varianti come la Delta e l’Alfa [4].

Riferimenti sitografici e bibliografici:

$1    1.      World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guidelines. Disponibile al link: https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E/rec/E85WNb

$1   2.      Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, Martín-Quirós A, Caraco Y, Williams-Diaz A, Brown ML, Du J, Pedley A, Assaid C, Strizki J, Grobler JA, Shamsuddin HH, Tipping R, Wan H, Paschke A, Butterton JR, Johnson MG, De Anda C; MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):509-520.

$1   3.      Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Díaz Martinez JP, Kum E, Qasim A, Zeraatkar D, Izcovich A, Mangala S, Ge L, Han MA, Agoritsas T, Arnold D, Ávila C, Chu DK, Couban R, Cusano E, Darzi AJ, Devji T, Foroutan F, Ghadimi M, Khamis A, Lamontagne F, Loeb M, Miroshnychenko A, Motaghi S, Murthy S, Mustafa RA, Rada G, Rochwerg B, Switzer C, Vandvik PO, Vernooij RW, Wang Y, Yao L, Guyatt GH, Brignardello-Petersen R. Antibody and cellular therapies for treatment of covid-19: a living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2021 Sep 23;374:n2231.

$1  4.      Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S, Sakai-Tagawa Y, Fujisaki S, Ito M, Iwatsuki-Horimoto K, Chiba S, Halfmann P, Nagai H, Saito M, Adachi E, Sullivan D, Pekosz A, Watanabe S, Maeda K, Imai M, Yotsuyanagi H, Mitsuya H, Ohmagari N, Takeda M, Hasegawa H, Kawaoka Y. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Covid-19 Omicron Variant. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):995-998.

Saphnelo® (anifrolumab): nuovo farmaco per il Lupus Eritematoso Sistemico

Nell’ambito della riunione tenutasi dal 13 al 16/12/2021, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha raccomandato di concedere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) per Saphnelo^® (anifrolumab) per il trattamento del lupus eritematoso sistemico da moderato a grave. Successivamente, il 14 febbraio 2022, la Commissione Europea, alla quale spetta la decisione finale, ha approvato tale farmaco come terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti adulti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, in forma da moderata a severa, nonostante la terapia standard.

L’approvazione europea di anifrolumab, sviluppato da AstraZeneca, rappresenta un momento di svolta molto importante nel trattamento dei pazienti affetti da LES. Anifrolumab è, infatti, il primo nuovo farmaco approvato dopo oltre un decennio per questa malattia ed è l’unico farmaco biologico ad avere un’indicazione non limitata ai pazienti con attività di malattia di grado elevato.
Anifrolumab è il capostipite di una nuova classe di farmaci che funge da antagonista del recettore dell’interferone di tipo I. È un anticorpo completamente umanizzato che si lega alla subunità 1 del recettore dell’interferone di tipo 1 (IFNAR1) con alta affinità e specificità. Questo legame inibisce la segnalazione e l’attività biologica degli IFN di tipo 1 (come IFN-alpha, IFN-beta e IFN-kappa). Anifrolumab induce, inoltre, l’internalizzazione dell’IFNAR1, riducendone pertanto i livelli sulla superficie cellulare disponibile per l’assemblaggio del recettore. Il blocco della segnalazione dell’IFN di tipo 1 mediata dai recettori inibisce l’espressione genica sensibile all’IFN così come i processi infiammatori e immunologici a valle. L’inibizione dell’IFN di tipo 1 blocca la differenziazione delle cellule plasmatiche e normalizza i sottoinsiemi delle cellule T periferiche, ripristinando l’equilibrio tra immunità innata e adattativa che viene sconvolto nel LES.

Saphnelo^® viene somministrato per infusione endovenosa. La dose raccomandata è di 300 mg somministrata in 30 minuti ogni quattro settimane. Il trattamento può essere interrotto se il paziente sviluppa reazioni legate all'infusione. Nei pazienti con anamnesi di reazioni correlate all’infusione, la premedicazione (ad es. un antistaminico) può essere somministrata prima dell’infusione. Gli effetti indesiderati più comuni (che possono interessare più di 1 persona su 10) sono infezioni del tratto respiratorio superiore (naso e gola) e bronchite (infiammazione delle vie aeree nei polmoni). L'effetto indesiderato grave più comune (che può interessare fino a 1 persona su 100) è l'infezione da herpes zoster.

L'approvazione di Saphnelo^® si basa su un programma di sviluppo clinico che comprende i due studi di fase III TULIP (1 e 2) e lo studio di fase II MUSE. I risultati hanno dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con anifrolumab ha sperimentato una riduzione dell'attività globale della malattia (47%) in tutti i sistemi d'organo, compresi la pelle e le articolazioni, e ha ottenuto una riduzione sostenuta dell'uso di corticosteroidi orali rispetto al placebo (30%), con entrambi i gruppi che hanno ricevuto la terapia standard. AstraZeneca sta attualmente conducendo uno studio di fase III su anifrolumab utilizzando la somministrazione sottocutanea, mentre ulteriori studi in fase avanzata sono previsti per la nefrite lupica, il lupus eritematoso cutaneo e la miosite.

L'EMA ha ritenuto che Saphnelo^® utilizzato come trattamento aggiuntivo fornisca una riduzione modesta, ma clinicamente significativa, dell'attività della malattia nei pazienti con LES, per i quali esiste un'elevata necessità insoddisfatta di nuove terapie. Poiché la sicurezza del medicinale è considerata accettabile, l'Agenzia ha concluso che i benefici sono maggiori dei suoi rischi e può essere autorizzato per l'uso nell'UE.

AstraZeneca ha acquisito i diritti globali del farmaco attraverso un accordo esclusivo con Medarex nel 2004. Pagherà a Bristol Myers Squibb, che ha acquistato Medarex nel 2009, una royalty da bassa a media per le vendite del farmaco.

Bibliografia

1. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 13-16 December 2021

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-13-16-december-2021

2. Lupus eritematoso sistemico, approvazione europea per anifrolumab di AstraZeneca

https://www.pharmastar.it/news//ema/lupus-eritematoso-sistemico-approvazione-europea-per-anifrolumab-di-astrazeneca-37541

3. EPAR Saphnelo, INN-anifrolumab

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/saphnelo-epar-product-information_it.pdf

EMERGENZA COVID-19: nuove raccomandazioni EMA sui vaccini COVID-19 nella popolazione pediatrica

In data 24/02/2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency – EMA) ha emanato due nuove raccomandazioni relative alla somministrazione dei vaccini contro la malattia da nuovo coronavirus (COronaVIrus Disease 2019 - COVID-19) nella popolazione pediatrica.
In particolare, il CHMP di EMA ha raccomandato:

·         l’autorizzazione alla sommistrazione della dose di richiamo (booster) con vaccino Comirnaty^® agli adolescenti a partire dai 12 anni di età [1];

·         l’estensione dell’indicazione d’uso del vaccino Spikevax^® ai bambini tra 6 e 11 anni [2].

Come sappiamo, Comirnaty^® e Spikevax^® sono entrambi vaccini anti-COVID19 a mRNA codificante per la proteina virale Spike (S) di SARS-CoV-2 e veicolato in nanoparticelle lipidiche. Entrambi i vaccini inducono sia una risposta anticorpale neutralizzante sia una risposta immunitaria cellulo-mediata verso l’antigene delle proteine S, contribuendo alla protezione contro COVID-19, in particolare dalle sue forme gravi [1-4]. Entrambi i vaccini sono strettamente monitorati e soggetti a specifica attività di vaccinovigilanza, al fine di identificare rapidamente eventuali segnali di allarme in termini di sicurezza [1-2].      

Per quanto concerne Comirnaty^®, l’uso di tale vaccino nella popolazione pediatrica è stato finora autorizzato come ciclo primario negli adolescenti di età compresa tra 16 e 17 anni (da febbraio 2021), per quelli dai 12 anni di età (da maggio 2021) e successivamente anche nei bambini partire dai 5 anni d’età (da novembre 2021) [5-6].      
La dose booster per pazienti di età superiore ai 18 anni di età è stata invece autorizzata a partire da ottobre 2021 [7]. L’ultima raccomandazione da parte del CHMP di EMA estenderebbe la possibilità di somministrare una dose booster (laddove appropriata) anche in pazienti pediatrici dai 12 anni di età. Tale raccomandazione si basa su risultati di trial clinici condotti in soggetti di età ≥ 16 anni e ai dati pubblicati in letteratura unitamente all’evidenze provenienti dal real-world, che hanno permesso di valutare la sicurezza e l’efficacia del vaccino negli adolescenti. La dose booster in pazienti pediatrici è già stata raccomandata in Israele [8] e negli Stati Uniti [9], dove studi di post-marketing hanno evidenziato che la somministrazione di una dose aggiuntiva rafforza notevolmente la protezione contro COVID-19 ed è di particolare efficacia nei confronti della variante omicron [8, 9]. Dai dati disponibili non sono stati individuati nuovi problemi di sicurezza [1].

Relativamente a Spikevax^®, la raccomandazione del CHMP prevede la somministrazione nei bambini tra 6 e 11 anni di una dose dimezzata rispetto alle altre fasce d’età per il ciclo primario di vaccinazione. Dallo studio pre-autorizzativo il vaccino ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza sovrapponile alle altre fasce d’età per il quale è già autorizzato. In particolare, le reazioni avverse più frequenti, solitamente di grado lieve/moderato e con risoluzione entro un paio di giorni dall’insorgenza, hanno incluso reazioni al sito di iniezione, fatica, cefalea, mialgia, artralgia e linfoadenopatia [2].
I pareri del CHMP saranno ora trasmessi alla Commissione europea, che emetterà a breve una decisione finale.

Riferimenti bibliografici e sitografici

$1 1.European Medicines Agency. EMA recommends authorisation of booster doses of Comirnaty from 12 years of age. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-authorisation-booster-doses-comirnaty-12-years-age

$1    2.European Medicines Agency. EMA recommends approval of Spikevax for children aged 6 to 11. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-approval-spikevax-children-aged-6-11

$1    3.  Polack FP et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. 31 December 2020, New England Journal of Medicine, Vol. 383(27), p. 2603-2615.

$1     4. Lindsey R Baden et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. 4 February 2020, New England Journal of Medicine, Vol. 384(5), p. 403-416.

$1 5. European Medicines Agency. First COVID-19 vaccine approved for children aged 12 to 15 in EU News 28/05/2021. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-vaccine-approved-children-aged-12-15-eu

$1  6. European Medicines Agency. Comirnaty COVID-19 vaccine: EMA recommends approval for children aged 5 to 11 News 25/11/2021. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-covid-19-vaccine-ema-recommends-approval-children-aged-5-11#:~:text=EMA's%20human%20medicines%20committee%20(CHMP,children%20aged%2012%20and%20above.

$1  7. European Medicines Agency. Comirnaty and Spikevax: EMA recommendations on extra doses and boosters News 04/10/2021. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-ema-recommendations-extra-doses-boosters#:~:text=EMA's%20human%20medicines%20committee%20(CHMP,days%20after%20their%20second%20dose.

$1   8. Ministry of Health. Children and Teens: Recently Administered Vaccinations Provide High Protection against Infection with Omicron. Disponibile al link: https://www.gov.il/en/departments/news/19012022-04

$1    9. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Expands booster shot eligibility abd strengthens reccomandations for 12.17 years olds. Disponibile al link: https://www.cdc.gov/media/releases/2022/s0105-Booster-Shot.html