Farmacovigilanza

MALATTIA RENALE CRONICA ASSOCIATA A DIABETE DI TIPO 2, VIA LIBERA IN EUROPA AL FINERENONE

Il 16/02/2022 l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale Kerendia® per il trattamento della malattia renale cronica (stadio 3 e 4 con albuminuria) associata a diabete di tipo 2 in pazienti adulti.

Nonostante le attuali terapie disponibili indicate dalle linee guida, molti pazienti affetti da malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease-CKD) associata a diabete di tipo 2 (DT2) sono a rischio di progressione della malattia e di eventi cardiovascolari. Il DT2 rappresenta la causa principale di malattia renale allo stadio finale con un impatto fortemente debilitante sulla vita dei pazienti.         
L’approvazione di Kerendia® fornisce ai clinici un nuovo trattamento a protezione della funzionalità renale per questa popolazione di pazienti.

Kerendia®,prodotto dall’azienda Bayer AG, è disponibile in compresse da 10 e 20 mg da assumere una volta al giorno. Il dosaggio da assumere dipende dalla funzionalità renale del paziente. Tale farmaco contiene come principio attivo il finerenone, un antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (MR) non steroideo. Tale recettore viene attivato da aldosterone e cortisolo e modula la trascrizione genica. Kerendia®, legando MR, blocca il reclutamento di co-attivatori trascrizionali coinvolti nell’espressione di mediatori proinfiammatori e profibrotici implicati nel danno strutturale permanente del rene.

L'approvazione del medicinale si basa infatti sui risultati di due principali studi di fase III: FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, per i quali sono stati rispettivamente randomizzati 5.600 e 7.437 pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2 a ricevere finerenone o placebo. Dagli studi autorizzativi è emerso che Kerendia®, rispetto al placebo, riesce a ritardare la progressione della malattia renale negli adulti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2.

Per quanto concerne il profilo di sicurezza, gli eventi avversi che si manifestano più frequentemente in seguito al trattamento con Kerendia® includono iperkaliemia, ipotensione e riduzione dell’eGFR (dall'inglese Glomerular Filtration Rate “tasso di filtrazione glomerulare”)). Inoltre, tale farmaco risulta controindicato in alcune condizioni patologiche quali il morbo di Addison e in caso di trattamenti concomitanti con potenti inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, claritromicina, telitromicina e nefazodone.

Kerendia®, approvato con procedura accelerata, è sottoposto a monitoraggio aggiuntivo, il che significa che è monitorato anche più intensamente rispetto ad altri medicinali. Pertanto, si invitano gli operatori sanitari e i pazienti/cittadini a segnalare eventuali eventi avversi riscontrati durante o successivamente il trattamento con tale farmaco.

Riferimenti bibliografici e sitografici

Bakris GL, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.

Pitt B, Nowack C, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-opinion-kerendia_en.pdf

Aggiornamento del profilo di sicurezza della dexmedetomidina: aumento del rischio di mortalità nei pazienti in terapia intensiva di età pari o inferiore a 65 anni.

Nell’ambito della riunione tenutasi a marzo 2022, il Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha discusso una Comunicazione Diretta agli Operatori Sanitari (Direct Healthcare Professional Communication - DHPC) relativa ad aggiornamenti sulla sicurezza del farmaco ipnotico-sedativo dexmedetomidina [1].

La dexmedetomidina è un agonista selettivo alfa-2 adrenergico, indicato per la "sedazione cosciente" (corrispondente a punteggi della scala Richmond Agitation-Sedation - RAS tra 0 e -3) di pazienti adulti in terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che, per procedure diagnostiche o chirurgiche, necessitano di essere sedati ma rimanendo capaci di rispondere a stimoli verbali [2]. Sulla base delle evidenze cliniche, la dexmedetomidina si è rivelata efficace quanto il propofol e il midazolam nel mantenere la profondità target di sedazione nei pazienti in terapia intensiva, ma, al contempo, associata a maggiori benefici clinici legati alla riduzione della ventilazione meccanica e della durata dello svezzamento dal ventilatore. Infatti, la durata media della ventilazione meccanica con dexmedetomidina risulta più breve rispetto al propofol e significativamente più breve rispetto al midazolam. Inoltre, tale farmaco risulta associato ad un profilo farmacoeconomico favorevole che ne ha supportato l'uso clinico in terapia intensiva [3].

Il DHPC recentemente discusso dal PRAC mira ad informare gli operatori sanitari circa un nuovo segnale di sicurezza per un aumento del rischio di mortalità associato alla dexmedetomidina quando utilizzata in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni in ICU. Infatti, dalla revisione dei risultati dello studio clinico randomizzato SPICE III, condotto su 3.904 pazienti adulti criticamente malati in ICU con necessità di ventilazione meccanica, è emerso che la mortalità complessiva a 90 giorni nel sottogruppo di pazienti di età pari o inferiore a 65 anni risulta aumentata quando si somministra dexmedetomidina come sedativo primario rispetto ai sedativi propofol e midazolam.
Pertanto, il PRAC ha raccomandato di aggiornare le informazioni sugli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) della dexmedetomidina, aggiungendo un’avvertenza su tali evidenze e sui fattori di rischio. Inoltre, ha valutato una DHPC volta a informare gli operatori sanitari in merito a tale rischio aumentato in questa specifica fascia d'età. Il PRAC, infine, consiglia una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio associato all'uso della dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi in pazienti di età pari o inferiore ai 65 anni, tenendo presente questi risultati rispetto al beneficio clinico atteso della dexmedetomidina.

La raccomandazione del PRAC è ora al vaglio del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA, che adotterà una posizione finale, in seguito alla quale la DHPC sarà diffusa dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio agli operatori sanitari.

BIBLIOGRAFIA

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-march-2022

[2] Agenzia Europea dei Medicinali. Dexdor-Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Disponibile al link https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dexdor-epar-product-information_it.pdf

[3] Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2013; 14(Suppl 1): 1-28

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA: NUOVO DOSATORE PER VALCYTE® (Valganciclovir)

In data 15 marzo 2022, la Roche S.p.A in accordo con l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha rilasciato una nota informativa riguardante il nuovo dispensatore di Valcyte®50 mg/ml polvere per soluzione orale graduato in millilitri (ml) e non più in milligrammi (mg) [1].

Valcyte® è un antivirale, il cui principio attivo è il valganciclovir cloridrato, profarmaco del ganciclovir, indicato in caso di retinite da CMV (Citomegalovirus) in pazienti adulti affetti da sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS) e nella prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.  

Dal mese di aprile 2022, Valcyte® 50 mg/ml sarà ufficialmente dotato del nuovo dispensatore, graduato fino a 10 mL (500 mg) con incrementi da 0,5 mL (25 mg). 
Sul nuovo confezionamento esterno è riportata in rosso la frase di avvertenza: “Attenzione: dispositivo graduato in millilitri (mL)” al fine di evitare errori posologici, che possono essere causa di reazioni avverse prevenibili e quindi evitabili. E’ fondamentale infatti stabilire e assumere la corretta dose prescritta di farmaco per evitare le più comuni reazioni da sovradosaggio (tossicità ematologica, epatotossicità, nefrotossicità, tossicità gastrointestinale e neurotossicità) o da sottodosaggio (mancata efficacia terapeutica del farmaco).   
Il medico prescrittore dovrà calcolare il dosaggio in milligrammi ed effettuare la conversione in millilitri per garantire al paziente la somministrazione della dose corretta, come da tabella esemplificativa riportata nella nota AIFA [1]. La conversione da mg a mL non comporta un aumento della dose o della quantità erogata in quanto il volume totale, e la dose di farmaco in esso contenuta, rimangono invariati.
Il medico deve porre attenzione in quanto 1 millilitro (mL) di soluzione contiene 50 milligrammi (mg) di valganciclovir e deve riportare sulla prescrizione il dosaggio corretto espresso sia in milligrammi (mg) che in millilitri (mL).           
Al farmacista, all’atto della dispensazione del farmaco, viene altresì raccomandato di controllare la corrispondenza in mL sia sulla confezione esterna che sulla prescrizione del medico.

Il farmacista, inoltre, deve assicurarsi che il paziente o il suo caregiver abbia effettivamente compreso come utilizzare la nuova siringa per la somministrazione di Valcyte 50 mg/mL polvere per somministrazione orale. 
Per calcolare il dosaggio nella popolazione pediatrica sarà utilizzata la formula di Schwart, per cui tutte le dosi devo essere arrotondate per eccesso o per difetto al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile.       
Infine, per permettere un monitoraggio continuo post-autorizzazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale in questione, agli operatori sanitari è richiesta la segnalazione di qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. In alternativa la segnalazione di sospetta reazione avversa può essere comunicata a Roche S.p.A., rappresentante locale del medicinale Valcyte all’indirizzo  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. .

R
iferimenti
1) https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.03.15_NII_Valcyte_IT.pdf 

AIFA autorizza la rimborsabilità di isatuximab per il trattamento in seconda linea del mieloma multiplo recidivante

In data 04/04/2022 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato in Gazzetta Ufficiale la Determina di rimborsabilità di Sarclisa® (isatuximab) per il trattamento del mieloma multiplo recidivante [1]. Si tratta di un anticorpo monoclonale approvato per l’utilizzo in associazione alla terapia standard con carfilzomib e desametasone. I pazienti eleggibili sono adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una e non più di 3 linee di terapia precedenti.

Isatuximab era già stato indicato nell’ottobre del 2021 in associazione a pomalidomide e desametasone come trattamento in terza linea quando almeno due terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, non fossero risultate efficaci.

Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono quantità incontrollate di una immunoglobulina monoclonale, responsabile della soppressione dello sviluppo di altre cellule emopoietiche (globuli bianchi, globuli rossi, piastrine). Ne consegue anemia, leucopenia con predisposizione alle infezioni e piastrinopenia, che aumenta il rischio emorragico. Inoltre, la produzione tumorale di sostanze che stimolano gli osteoclasti, cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, comporta fragilità e dolore ossei, associati ad osteoporosi, ipercalcemia, lesioni osteolitiche ed insufficienza renale.

Ogni anno si registrano più di 130.000 nuove diagnosi di mieloma multiplo al mondo, circa 39.000 in Europa, rappresentando il secondo tumore ematologico per diffusione [2]. Dal 1990 a oggi, l’incidenza è aumentata del 126% a livello globale [3]. Nonostante siano stati evidenziati diversi fattori di rischio genetici, fisici e chimici, l’eziologia resta ancora sconosciuta.

Sebbene il trattamento sia notevolmente migliorato negli ultimi anni, la malattia rimane ad oggi incurabile e impatta fortemente sulla qualità della vita del paziente. Si rendono pertanto necessarie nuove strategie terapeutiche.

Isatuximab agisce mediante induzione ad apoptosi cellulare ed attivazione di una risposta immunitaria mirata prevalentemente alle cellule neoplastiche. In particolare, legando un epitopo specifico del recettore CD38 ampiamente espresso dalle cellule del mieloma multiplo, induce citotossicità cellulo-mediata, citotossicità complemento-dipendente e fagocitosi cellulare [4].

La Determina di rimborsabilità dell’AIFA fonda le sue motivazioni sui risultati dello studio di fase 3 IKEMA, che mostra un’attività antitumorale aumentata quando isatuximab è combinato al carfilzomib (inibitore di proteasoma) e al desametasone (immunomodulante).

Si tratta di uno studio clinico randomizzato, multicentrico e in aperto che ha arruolato 302 pazienti con recidiva di mieloma multiplo di almeno 18 anni che avessero ricevuto da una a tre linee terapeutiche. Entrambi i gruppi in studio hanno ricevuto un trattamento standard di carfilzomib e desametasone, e al gruppo eletto al trattamento sperimentale è stato aggiunto nel piano terapeutico isatuximab 10 mg/kg. I risultati di questo studio mostrano che per i pazienti trattati con isatuxiamb (N=179) il rischio di progressione della malattia o morte si riduce del 47% rispetto al gruppo di controllo, trattato con la terapia standard carfilzomib e desametasone [5].

Relativamente al profilo di sicurezza, l’incidenza relativa agli Eventi Avversi Emergenti dal Trattamento (TEAE) è risultato simile tra i due gruppi. In particolare, i TEAE di grado 3 o peggiore si sono verificati in 136 pazienti (77%) su 177 del gruppo isatuximab rispetto a 82 (67%) su 122 del gruppo di controllo; TEAE gravi si sono verificati in 105 pazienti (59%) del gruppo isatuximab rispetto a 70 pazienti (57%) del gruppo di controllo; e i TEAE che hanno portato all'interruzione del trattamento in 15 (8%) pazienti del gruppo isatuxiamb rispetto a 17 pazienti (14%) del gruppo di controllo. TEAE fatali durante il trattamento in studio si sono verificati in 6 (3%) e 4 casi (3%), rispettivamente nel gruppo isatuxiamb e in quello di controllo. I TEAE più frequenti di qualsiasi grado nel gruppo isatuximab sono eventi correlati all'infusione, ipertensione, diarrea e infezioni delle vie respiratorie superiori, con incidenza maggiore rispetto al gruppo di controllo [5].

Attualmente la maggior parte dei protocolli di trattamento utilizzati per il Mieloma multiplo recidivante o refrattario si basano proprio su una combinazione di farmaci chemioterapici e immunomodulatori [6]. Pertanto, l’autorizzazione al rimborso di Isatuximab da parte dell’AIFA fornisce l’accesso ad una nuova alternativa terapeutica volta a prolungare l’aspettativa di vita dei pazienti.

Bibliografia e Stilografia

$1  1.       Gazzetta Ufficiale – Regime di rimborsabilità e prezzo, a seguito di nuove indicazioni terapeutiche, del medicinale per uso umano «Sarclisa». (Determina n. 231/2022). Disponibile al link: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2022/04/04/22A02091/SG

$1  2.       Kazandjian. Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignancy. Semin Oncol. 2016;43(6):676-681.

$1  3.       Padala, S. A., Barsouk, A., Barsouk, A., Rawla, P., Vakiti, A., Kolhe, R., Kota, V., & Ajebo, G. H. (2021). Epidemiology, Staging, and Management of Multiple Myeloma. Medical sciences (Basel, Switzerland), 9(1), 3.

$1  4.       Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Sarclisa® (isatuximab). Disponibile al link:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/sarclisa-epar-product-information_it.pdf

$1  5.       Moreau, P., Dimopoulos, M. A., Mikhael, J., Yong, K., Capra, M., Facon, T., Hajek, R., Špička, I., Baker, R., Kim, K., Martinez, G., Min, C. K., Pour, L., Leleu, X., Oriol, A., Koh, Y., Suzuki, K., Risse, M. L., Asset, G., Macé, S., et al. IKEMA study group (2021). Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet (London, England), 397(10292), 2361–2371.

$1  6.       Deng, J., Liu, L., Sun, J., Ma, Y., & Li, L. (2022). Effectiveness and safety of chemotherapy combined with immunomodulatory therapies for multiple myeloma: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine, 101(13), e29093.

Nota Informativa Importante AIFA sulla necessità di posticipare l’impiego di vaccini vivi per i neonati esposti a infliximab durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

In data 7 marzo 2022, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di infliximab, in accordo con l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), hanno diramato una Nota Informativa Importante (NII) rivolta agli operatori sanitari sulla sicurezza di infliximab. In particolare, tale nota è volta ad informare il personale sanitario sulla necessità di posticipare l’impiego di vaccini vivi nei neonati esposti a infliximab durante la gravidanza e l’allattamento al seno [1].

Infliximab è un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella transmembrana del TNFα, citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo chiave nelle reazioni autoimmuni. Approvato in Europa dal 1999, è oggi indicato, come iniezione endovenosa, per il trattamento del morbo di Crohn, della colite ulcerosa, dell'artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell'artrite psoriasica e della psoriasi a placche. Nello specifico, esso agisce bloccando l’interazione tra il TNF-α e il suo recettore, così da inibirne l’attività legata ad una serie di meccanismi a cascata della risposta infiammatoria, e più precisamente del sistema immunitario [2, 3].

Evidenze scientifiche suggeriscono che le donne in gravidanza o in fase di allattamento in alcuni casi continuano ad assumere farmaci biologici come infliximab, al fine di poter trattare disturbi infiammatori cronici o malattie immuno-mediate, quali morbo di Crohn e colite ulcerosa [5].

A seguito del trattamento con infliximab durante la gravidanza, è stato riscontrato che il medicinale attraversa la placenta ed è stato rilevato nei neonati fino a 12 mesi dopo la nascita [5]. Allo stesso modo bassi livelli di infliximab sono stati rilevati anche nel latte materno [1].
In seguito ad esposizione in utero a tale medicinale, i bambini possono essere a maggior rischio di infezione. Tra queste è inclusa una infezione disseminata grave potenzialmente fatale da Bacillus Calmette Guérin (BCG), riscontrata in seguito alla somministrazione del vaccino BCG vivo (contro la tubercolosi) dopo la nascita [1]. Si precisa che il vaccino BCG contro la tubercolosi (Tb)è utilizzato spesso in bambini piccoli nei Paesi con un’elevata incidenza di Tb, mentre in Italia è utilizzato solo in alcune categorie a rischio [5]. Tuttavia, altri vaccini vivi attenuati inclusi nel notstro Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale sono il vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR), il vaccino contro il Rotavirus e quello contro la varicella [6].       

Pertanto, la NII raccomanda di aspettare un periodo di 12 mesi dalla nascita
per somministrare vaccini vivi ai neonati di gestanti che hanno assunto infliximab durante la gravidanza. Allo stesso modo viene raccomandato di posticipare l’uso di tali vaccini in neonati allattati al seno mentre la madre è in trattamento con infliximab. Secondo la NNI, la somministrazione di un vaccino vivo prima dei 12 mesi di vita potrebbe essere presa in considerazione qualora i livelli sierici di infliximab nel neonato non risultino rilevabili o la somministrazione di infliximab fosse stata limitata al primo trimestre di gravidanza (periodo in cui il trasferimento placentare di IgG è considerato minimo) e ne risulti un chiaro beneficio clinico per il singolo neonato.  
           
Gli stampati del medicinale sono in fase di aggiornamento per includere le attuali raccomandazioni sulla somministrazione di vaccini vivi ai bambini dopo l'esposizione in utero o durante l'allattamento
. Le donne gravide o in fase di allattamento devono informare l’operatore sanitario responsabile della vaccinazione dell’eventuale uso di infliximab. La nota conclude invitando gli operatori a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa tramite il sistema di segnalazione nazionale https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse ricordando di indicare il nome ed i dettagli del lotto del medicinale [1].

Riferimenti bibliografici e sitografici

$1  1.      https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.03.07_NII_Infliximab_IT.pdf

$1  2.      Scavone C, Rafaniello C, Berrino L, Rossi F, Capuano A. Strengths, weaknesses and future challenges of biosimilars’ development. An opinion on how to improve the knowledge and use of biosimilars in clinical practice. Pharmacol Res Netherlands. 2017;126:138–42. 

$   3 .      Agenzia Italiana del Farmaco - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Remicade® (infliximab). Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000720_034528_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$1 4.      Anja Geldhof 1, Jennifer Slater 2, Michael Clark 3, Urmila Chandran 4, Danielle Coppola 4, Exposure to Infliximab During Pregnancy: Post-Marketing Experience, 2020 Feb;43(2):147-161. doi: 10.1007/s40264-019-00881-8.

$1 5.      Epicentro-Istituto Superiore di Sanità. Tubercolosi, informazioni generali. Disponibile al link: https://www.epicentro.iss.it/tubercolosi/

$1 6.      Ministero della Salute. Piano nazionale prevenzione vaccinale. Disponibile al link: https://www.salute.gov.it/portale/vaccinazioni/dettaglioContenutiVaccinazioni.jsp?lingua=italiano&id=4828&area=vaccinazioni&menu=vuoto

   

  

cerca