Farmacovigilanza

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA: nuova controindicazione per Ocaliva®(acido obeticolico)

Recentemente è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) riguardante una nuova controindicazione relativa all’utilizzo di Ocaliva® (acido obeticolico) nel trattamento della Colangite Biliare Primitiva (Primary Biliary Cholangitis, PBC) in pazienti con cirrosi epatica scompensata o con storia clinica di scompenso epatico [1].

Considerando l’impossibilità di stabilire attraverso sperimentazioni cliniche la sicurezza e l’efficacia dell’acido obeticolico in tale popolazione e a seguito dell’insorgenza di malattie epatobiliari, inclusa insufficienza epatica e cirrosi epatica, segnalate nella fase post-marketing, la NII precisa che:

• la terapia con acido obeticolico deve essere sospesa nei pazienti affetti da PBC con cirrosi scompensata, (inclusa la progressione alla classe B o C di Child-Pugh) o con un precedente episodio di scompenso;

• i pazienti devono essere sottoposti ad un monitoraggio continuo e il trattamento con acido obeticolico deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con documentato scompenso epatico (inclusa la progressione alla classe B o C di Child-Pugh);

• il trattamento con acido obeticolico non deve essere iniziato se il paziente ha una cirrosi scompensata o se ha avuto un episodio di scompenso precedente all’inizio del trattamento.

Ocaliva® (acido obeticolico) ha ricevuto l’autorizzazione all'immissione in commercio condizionata nel dicembre 2016 per il trattamento della PBC (nota anche come cirrosi biliare primitiva) in combinazione con acido ursodesossicolico (UrsoDeoxyCholic Acid, UDCA) negli adulti con risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano l’UDCA. Il suo principio attivo è un selettivo e potente agonista per il recettore X farnesoide (FXR), un recettore nucleare espresso ad alti livelli nel fegato e nell’intestino. Legandosi a tale recettore, l’acido obeticolico riduce la produzione di bile nel fegato, impedendole di accumularsi e di danneggiare il tessuto epatico [2].

Ad oggi, il Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) ha annunciato che i risultati dei due studi interventistici (747-401 e 747-302) condotti al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza di Ocaliva® sono irrilevanti [3,4]. Pertanto, alla luce di quanto descritto, verranno apportate modifiche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Ocaliva® e verranno aggiornati i paragrafi 4.3 “Controindicazioni”, 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati” in modo da includere la nuova controindicazione e le avvertenze aggiuntive basate sui nuovi dati di sicurezza.

Riferimenti sitografici

$1  1.      Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su Ocaliva® (acido obeticolico). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.06.09_NII_Ocaliva_IT.pdf

$1  2.      Agenzia Italiana del Farmaco. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Ocaliva®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004970_045222_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$1  3.      ClinicalTrials.gov. (NCT03633227). Study of OCA Evaluating Pharmacokinetics and Safety in Patients With PBC and Hepatic Impairment. Disponibile al link: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03633227?term=747-401&draw=2&rank=1

$1  4.      ClinicalTrials.gov. (NCT02308111). Phase 4 Study of Obeticholic Acid Evaluating Clinical Outcomes in Patients with Primary Biliary Cholangitis (COBALT). Disponibile al link: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02308111?term=747-302&draw=2&rank=1

Nota Informativa Importante su Defitelio® (defibrotide), non raccomandato per la profilassi della malattia veno-occlusiva successiva a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

In data 13 giugno 2022, è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) che raccomanda di non utilizzare il farmaco Defitelio® (defibrotide) come profilassi della malattia veno-occlusiva (VOD) dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) [1].

La VOD è una condizione rara e pericolosa per la vita che colpisce circa il 20% dei pazienti che ricevono TCSE.  Clinicamente contraddistinta da aumento della bilirubina sierica, epatomegalia, ritenzione di liquidi e aumento di peso, i meccanismi fisiopatologici della VOD sono di origine vascolare complessa e includono danni a carico di sinusoidi e venule epatiche, che a seguito di deposizione di piastrine e successiva fibrosi risultano occlusi. Tipicamente, i casi di VOD da lievi a moderati sono autolimitanti e si risolvono con un trattamento minimo; tuttavia, i casi gravi sono associati a insufficienza epatica, sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano, con un tasso di mortalità fino all'84% [2]. Tale condizione è trattabile con defibrotide, approvato in circostanze eccezionali nel 2013 con il nome commerciale di Defitelio® per il trattamento della VOD epatica severa dopo TCSE.
Defibrotide è dunque una miscela di oligonucleotidi con azione antitrombotica, fibrinolitica, antiadesiva e antinfiammatoria, indicato in adulti, adolescenti, bambini e lattanti oltre 1 mese di età. Sebbene l’esatto meccanismo d’azione di tale farmaco non è stato ancora pienamente spiegato, esso risulta essere multifattoriale, riducendo principalmente l’iperattivazione delle cellule endoteliali, modulando l’omeostasi endoteliale e ripristinando l’equilibrio trombo-fibrinolitico. Il profilo di sicurezza di tale farmaco è caratterizzato principalmente dal possibile rischio di ipotensione e emorragia (ad es. emorragia gastrointestinale, polmonare ed epistassi). In particolare, defibrotide aumenta il rischio di emorragie ed il trattamento deve essere sospeso o interrotto se si verificano emorragie significative.
L’efficacia e la sicurezza del defibrotide per il trattamento della VOD sono state confermate anche in contesto di real-life, secondo i risultati del registro europeo EMBT PASS, presentati ad un recente congresso dell'American Society of Hematology (ASH) nel 2020 [3]. Defibrotide è stato anche valutato per la prevenzione della VOD nell’ambito dello studio 15-007, a cui fa riferimento la NNI.

In particolare, tale studio, finalizzato a valutare l’efficacia di defibrotide in associazione alla migliore cura di supporto (BSC) rispetto alla sola BSC come profilassi della VOD dopo TCSE, è stato interrotto, in quanto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza in assenza di VOD entro il giorno +30 dopo TCSE) non è stato soddisfatto. Infatti, non sono emerse differenze significative tra defibrotide più BSC e la sola BSC in termini di sopravvivenza libera da VOD entro il giorno +30 dopo TCSE (66,8% per defibrotide più BSC vs 72,5% con sola BSC).

Inoltre, relativamente al profilo di sicurezza, nell'ambito di tale studio è emerso che il 40,9% dei pazienti nel gruppo defibrotide più BSC vs il 35,1% di quelli nel gruppo della sola BSC hanno manifestato gravi eventi avversi associati al trattamento. Infine, i decessi sono stati pari al 5,7% (10 su 190) nel gruppo defibrotide più BSC rispetto al 2,9% (5 su 182) riscontrato in quello trattato con la sola BSC .

Alla luce di questi risultati e del profilo di sicurezza, nella NII si raccomanda di non utilizzare Defitelio® come profilassi della VOD.

Bibliografia

1.      https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.06.13_NII_Defitelio_IT.pdf

2.      Baker DE, Demaris K. Defibrotide. Hosp Farm . 2016;51(10):847-854. doi:10.1310/hpj5110-847

3.      F. Locatelli, et al. Treatment Duration, Symptom Resolution, and Survival in Defibrotide-Treated Patients with Veno-Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation: Analysis of a Multinational, Prospective, Observational Registry Study. ASH 2020; abstract 138. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 32–33.

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA: estensione temporanea della durata di conservazione per Lymphoseek®

In data 30 maggio 2022, Navidea Biopharmaceuticals Europe Ltd, in accordo con l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italia del Farmaco (AIFA), ha diramato una Nota Informativa Importante (NII) sull’estensione temporanea della durata di conservazione per Lymphoseek® (tilmanocept) 50 microgrammi kit per preparazione radiofarmaceutica [1].

Lymphoseek® (tilmanocept), radiofarmaco ad uso diagnostico, è indicato per l’imaging e la rilevazione intraoperatoria dei linfonodi sentinella drenanti un tumore primario, in pazienti adulti con cancro della mammella, melanoma o carcinoma squamocellulare localizzato del cavo orale [2].

La NII precisa che, a causa di difficoltà di produzione, si prevedono carenze di approvvigionamento del farmaco sul mercato europeo fino al quarto trimestre del 2022. Tuttavia, al fine di garantire la continuità della cura dei pazienti, i lotti 347448 e 349885 saranno disponibili fino al 30 novembre 2022; successivamente, eventuali scorte rimanenti dovranno essere smaltite. L’estensione di 12 mesi della data di scadenza, dal 30 novembre 2021 fino al 30 novembre 2022, si basa sull'analisi dei dati di stabilità presentati all’EMA, dai quali non sono emersi problemi di sicurezza, ed è applicabile solo ai lotti sopra riportati.

Riferimenti sitografici

$11.      AIFA - Nota Informativa Importante su LYMPHOSEEK® (tilmanocept). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.05.30_NII_LYMPHOSEEK_IT.pdf

$12.      AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Lymphoseek®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005381_043784_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

Medicinali a base di amfepramone: il PRAC ne raccomanda il ritiro dell'autorizzazione all'immissione in commercio in Europa

In data 10/06/2022, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) rende nota la raccomandazione della Commissione per la Sicurezza dei Medicinali dell’EMA (PRAC) circa il ritiro in Europa delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC) dei medicinali a base di amfepramone per l’obesità [1].

L'amfepramone è un farmaco simpaticomimetico e ha effetti simili a quelli dell’adrenalina, riducendo la sensazione di fame. I medicinali a base di amfepramone sono stati autorizzati in Danimarca, Germania e Romania in pazienti obesi con indice di massa corporea ≥ 30 kg/m2, nei quali altri metodi di riduzione del peso non sono risultati efficaci. Inoltre, l’autorizzazione di tali medicinali prevede un periodo di trattamento che va dalle 4 alle 6 settimane, e non più lungo di 3 mesi.

In Italia, secondo il decreto ministeriale del 2 agosto 2011, sono vietate la fabbricazione, l’importazione, la commercializzazione, la prescrizione e la dispensazione di amfepramone, in quanto sostanza oggetto d’abuso con potere tossicomanigeno e per questo inserita in Tabella I del DPR 309/1990.

La revisione dei medicinali a base di amfepramone è stata avviata dal PRAC su richiesta della Romania, ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE.
Da questa procedura di referral, effettuata prendendo in considerazione tutte le evidenze disponibili, compresi i risultati di due studi sull'uso dei medicinali a base di amfepramone in Germania e in Danimarca, è emerso che le misure adottate per limitare l’uso di tali farmaci sono state poco efficaci. I medicinali a base di amfepramone, infatti, venivano utilizzati per un periodo più lungo di quello raccomandato, con conseguente aumento di reazioni avverse gravi, come ipertensione arteriosa polmonare e dipendenza. Tali farmaci, inoltre, venivano utilizzati erroneamente anche in pazienti con disturbi cardiaci e psichiatrici, oltre che in donne in gravidanza, con potenziali rischi per il nascituro.

Sebbene il PRAC abbia introdotto ulteriori misure per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse gravi, queste non sono risultate sufficienti. Pertanto, dal momento che i benefici dei medicinali a base di amfepramone non superano i rischi, il PRAC ha concluso di ritirare tali farmaci dal mercato europeo.

Referenze

1.https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1621464/2022.06.13_Com_EMA_amfepramone_EN.pdf

INTERRUZIONE DELLA COMMERCIALIZZAZIONE DI BACTRIM® e DISPONIBILITA’ DELLA NUOVA FORMULAZIONE BACTRIMEL®: NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE AIFA

In data 13 maggio 2022, è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) in merito alla disponibilità sul mercato di una nuova formulazione contenente la combinazione dei principi attivi sulfametoxazolo + trimetoprim, denominata Bactrimel® sospensione orale (40 mg + 8 mg/ml), e all’interruzione della commercializzazione di Bactrim® sospensione orale (80 mg/5ml + 400 mg/5 ml) [1].

Bactrim® (sulfametoxazolo + trimetoprim) appartiene alla classe degli antibatterici sulfonamidici per uso sistemico ad ampio spettro d’azione. È indicato negli adulti e nei bambini di età superiore a 6 settimane per il trattamento di: infezioni delle vie respiratorie, otite media, infezioni renali e delle vie urinarie, infezioni dell’apparato genitale compresa l'uretrite gonococcica e infezioni dell’apparato digerente [2].
Tale formulazione non verrà più prodotta a causa dell'indisponibilità a lungo termine di uno dei suoi componenti. Tuttavia, lo stock durerà fino alla fine di giugno 2022 al fine di garantire la continuità della cura dei pazienti. Per un periodo limitato, pertanto, si prevede la presenza di entrambi i prodotti sul mercato che saranno facilmente distinguibili in quanto Bactrim® è prodotto dalla azienda farmaceutica Roche S.p.A mentre Bactrimel® dalla Eumedica Pharmaceuticals GmbH.

Bactrimel® (sulfametoxazolo + trimetoprim), anche se di nuova disponibilità in Italia, è già commercializzato da diversi anni in altri paesi europei. È indicato negli adulti e nei bambini di età superiore alle 6 settimane per il trattamento di: infezioni delle vie urinarie superiori, infezioni complicate delle vie urinarie inferiori, prostatite, infezioni gravi che hanno origine nelle vie urinarie, riacutizzazione di bronchite cronica, shigellosi, febbre tifoide e paratifoide, per il trattamento e la profilassi di infezioni causate da Pneumocystis jirovecii, in particolare in pazienti immunocompromessi [3].
Al fine di aumentare l'accuratezza del dosaggio e diminuire il possibile spreco di medicinale inutilizzato, la nuova formulazione Bactrimel® contiene un dosaggio dimezzato di principio attivo, pertanto, si invitano gli operatori sanitari a prestare particolare attenzione nello specificare chiaramente il dosaggio che deve assumere il paziente in modo da evitare sottodosaggi e che questo riceva sempre il regime più appropriato.

La NII precisa che Bactrimel®, a differenza di Bactrim®, una volta aperto non deve essere conservato a una temperatura superiore a 25°C e va utilizzato entro 8 settimane [1].

Riferimenti sitografici:

$11.      AIFA. Nota Informativa Importante su Bactrimel. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.05.13_NII_Bactrim_IT.pdf

$12.      AIFA. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Bactrim®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000108_021978_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$13.      AIFA. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Bactrimel®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005279_048950_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

   

  

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