Potenziale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da uomini trattati con medicinali a base di valproato - il PRAC raccomanda misure precauzionali

Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA),in data 12/01/2024, ha raccomandato nuove misure precauzionali per il trattamento dei pazienti di sesso maschile che utilizzano medicinali a base di valproato. Queste disposizioni mirano a minimizzare il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da uomini che hanno ricevuto trattamenti a base di valproato nei tre mesi antecedenti al concepimento [1].

Il valproato è un farmaco indicato nel trattamento dell'epilessia, dei disturbi bipolari e, in alcune nazioni dell'Unione Europea, dell'emicrania. Ad oggi il meccanismo d’azione di questo medicinale non è ancora ben chiaro, ma in parte sembra connesso con la via gabaergica [2].

Già nel 2018, il Gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentralizzate (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) aveva approvato nuove misure per evitare l'esposizione dei nascituri ai medicinali a base di valproato durante la gravidanza. Queste misure sono state implementate per ridurre il potenziale rischio teratogeno associato all'uso del valproato durante la gravidanza e proteggere la salute dei neonati [3].

Inoltre, a seguito di questa revisione, era stata richiesta la conduzione di uno studio di valutazione della sicurezza post-autorizzativo (post-authorization safety study, PASS) per valutare il rischio associato all’utilizzo del valproato anche nei soggetti di sesso maschile nei tre mesi antecedenti al concepimento [4]. Per tale motivo è stato condotto dalle aziende che commercializzano il farmaco uno studio retrospettivo osservazionale utilizzando banche dati provenienti da tre nazioni (Danimarca, Norvegia e Svezia) [3-5].

Questo studio ha analizzato gli esiti alla nascita di bambini nati da uomini che assumevano valproato o lamotrigina o levetiracetam (medicinali per trattare condizioni simili a quelle trattate con valproato) nei tre mesi precedenti il concepimento. Dai risultati è emerso che potrebbe esserci un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, nella prima infanzia di bambini nati da uomini che avevano assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento. I principali disturbi che insorgevano riguardavano autismo, disabilità intellettiva, disturbi della comunicazione, disturbi da deficit di attenzione/iperattività e disturbi del movimento.

Dalle analisi è risultato che circa 5 bambini su 100 manifestavano un disturbo dello sviluppo neurologico quando nati da padri trattati con valproato rispetto a circa 3 bambini su 100 nati da padri trattati con lamotrigina o levetiracetam [5].

Poichè lo studio presenta limitazioni, non è possibile confermare che questo aumento del rischio sia causato dal valproato. Tuttavia, sulla base dell’analisi di tali risultati e di quanto disponibile nella letteratura scientifica, il PRAC in via precauzionale ha esteso le sue considerazioni anche agli uomini in terapia con valproato.

In particolare, ha raccomandato che l'inizio e la gestione del trattamento con valproato nei pazienti di sesso maschile siano supervisionati da uno specialista esperto nell'epilessia, disturbo bipolare o emicrania. I medici devono informare i pazienti maschi sui possibili rischi legati all'assunzione di valproato e discutere la necessità di considerare l'uso di un metodo contraccettivo efficace sia per il paziente che per la sua partner, durante e nei 3 mesi successivi al trattamento con valproato. È consigliato rivalutare periodicamente il trattamento con valproato nei pazienti maschili per valutarne l’adeguatezza, specialmente quando il paziente sta pianificando di concepire un bambino.

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.     Il comitato per la sicurezza dell'EMA (PRAC) raccomanda misure precauzionali per il trattamento dei pazienti di sesso maschile con medicinali a base di valproato. Disponibile al seguente link: https://www.ema.europa.eu/en/news/potential-risk-neurodevelopmental-disorders-children-born-men-treated-valproate-medicines-prac-recommends-precautionary-measures.

$12.     Riassunto delle caratteristiche tecniche del prodotto - Acido Valproico Sandoz. Disponibile al seguente link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001392_036334_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$13.     Decisione finale della Commissione Europea - Approvate nuove misure per evitare l’esposizione al valproato in gravidanza. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/valproate-and-related-substances-0

$14.     L’EMA esamina i dati sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico in seguito all’esposizione paterna al valproato nei mesi precedenti il ​​concepimento. Disponibie al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/ema-valuta-effetti-esposizione-paterna-al-valproato

$15.     European Network of Centres of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance - EU PAS Register Number: EUPAS34201. Disponibile al link: https://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=50599

Sclerosi sistemica: l’impiego di farmaci gastroprotettori potrebbe interferire con l’efficacia del mofetil micofenolato.

Uno studio recentemente pubblicato ha evidenziato la possibile interazione tra farmaci gastroprotettori, come gli inibitori della pompa protonica (IPP) o antagonisti del recettore H2 dell’istamina (H2RA), ed il mofetil micofenolato (MMF), farmaco utilizzato in pazienti affetti da sclerosi sistemica (scleroderma, SSc) [1].

La Sclerosi sistemica è una rara malattia cronica di tipo autoimmune a carico del tessuto connettivo, che colpisce soprattutto le donne giovani e di mezza età [2]. Tale patologia risulta spesso caratterizzata da fibrosi e vasculopatia a carico della cute, ma non solo. Alcuni pazienti sviluppano importanti complicanze multiorgano, spesso a livello cardiopolmonare e gastrointestinale. In particolare, tra le complicanze più frequenti ed impattanti sulla morbilità e mortalità della SSc emergono la malattia polmonare interstiziale (ILD), l'ipertensione arteriosa polmonare e disfunzioni patologiche a carico dell’esofago, intestino tenue e colon.

Attualmente, la ILD è la causa di morte più comune tra i pazienti con SSc, e la terapia standard è tradizionalmente rappresentata da farmaci immunosoppressori, quali micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide. L’efficacia del MMF in pazienti con ILD associata alla sclerosi sistemica è ampiamente descritta in letteratura [3-5]. Sebbene il MMF, ad oggi, ha ricevuto l’autorizzazione da parte delle Agenzie Regolatorie solo per la profilassi del rigetto acuto in pazienti sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico, è stato identificato come trattamento iniziale di scelta da una consensus di esperti recentemente pubblicata [3]. Esso infatti è un agente immunosoppressore antiproliferativo, che inibendo la sintesi de novo delle purine, sopprime la proliferazione dei linfociti T e B. Il MMF risulta, inoltre, utile in altre manifestazioni di SSc come l'ispessimento della pelle e l'ipertensione arteriosa polmonare, ed è stato associato ad una migliore tollerabilità rispetto alla ciclofosfamide.

A causa di possibili manifestazioni gastrointestinali associate alla SSc, molti pazienti richiedono, inoltre, la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica (IPP) o bloccanti del recettore H2 (HRB). Tali classi di farmaci gastroprotettori, ampiamente utilizzati in pratica clinica e generalmente ben tollerati, possono instaurare diverse interazioni farmacologiche. Tra queste, diversi studi in letteratura descrivono possibili interazioni tra PPI o HRB e il MMF, quando quest’ultimo era utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto o affetti da Lupus. Poiché l'ambiente acido è essenziale per l'assorbimento dell'MMF, teoricamente la soppressione acida indotta dalla terapia gastroprotettiva potrebbe spiegare la ridotta esposizione al farmaco. Tuttavia, i risultati degli studi sono contrastanti e l’entità della possibile interazione in pazienti affetti da SSc risulta ancora poco esaminata.

Pertanto, recentemente è stato condotto uno studio pragmatico crossover al fine di valutare l'effetto dell’IPP esomeprazolo e del HRB ranitidina sulla biodisponibilità di MMF in pazienti affetti SSc.

Dallo uno studio si evince che la co-somministrazione di PPI o HRB può ridurre significativamente la biodisponibilità del MMF nei pazienti con SSc. In particolare, la co-somministrazione di ranitidina ha comportato una riduzione del 21,97% dell'AUC media di MMF, mentre, la co-somministrazione di esomeprazolo ha comportato una riduzione del 32,7% dell'AUC dell'MMF.

Per evitare che il trattamento terapeutico con MMF non risulti efficace, gli autori suggeriscono il monitoraggio dei livelli di farmaco quando questi agenti sono co-prescritti. Va sottolineato, tuttavia, che tale studio presenta alcuni limiti, in termini di numerosità del campione, composto da soli 20 pazienti reclutati. Sebbene tale limite risulterebbe giustificato anche dalla rarità della patologia, tali risultati richiedono certamente ulteriori validazioni attraverso la conduzione di ulteriori studi interventistici ed osservazionali nonché ricerche sistematiche e metanalisi al fine di ottenere dati e stime più robuste.

Riferimenti bibliografici

[1] Alex G, Shanoj KC, Varghese DR, Sageer Babu AS, Reji R, Shenoy PD. Co prescription of anti-acid therapy reduces the bioavailability of mycophenolate mofetil in systemic sclerosis patients: A crossover trial. Semin Arthritis Rheum. 2023 Sep 28;63:152270. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152270. Epub ahead of print. PMID: 37820508.

[2] Perelas A, Silver RM, Arrossi AV, Highland KB. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):304-320. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30480-1. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32113575.

[3] Rahaghi FF, Hsu VM, Kaner RJ, Mayes MD, Rosas IO, Saggar R, Steen VD, Strek ME, Bernstein EJ, Bhatt N, Castelino FV, Chung L, Domsic RT, Flaherty KR, Gupta N, Kahaleh B, Martinez FJ, Morrow LE, Moua T, Patel N, Shlobin OA, Southern BD, Volkmann ER, Khanna D. Expert consensus on the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Respir Res. 2023 Jan 9;24(1):6. doi: 10.1186/s12931-022-02292-3. PMID: 36624431; PMCID: PMC9830797.

[4] Zhu JL, Black SM, Chen HW, Jacobe HT. Emerging treatments for scleroderma/systemic sclerosis. Fac Rev. 2021 May 5;10:43. doi: 10.12703/r/10-43. PMID: 34131653; PMCID: PMC8170563.

[5] Ueda T, Sakagami T, Kikuchi T, Takada T. Mycophenolate mofetil as a therapeutic agent for interstitial lung diseases in systemic sclerosis. Respir Investig. 2018 Jan;56(1):14-20. doi: 10.1016/j.resinv.2017.11.004. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29325675.

Medicinali a base di pseudoefedrina e rischio di effetti collaterali neurologici gravi: il PRAC raccomanda nuove misure di minimizzazione dei rischi

In data 01 dicembre 2023, in seguito ad una revisione dei dati di sicurezza recentemente conclusa, sono state pubblicate sui portali web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nuove misure per minimizzare l’insorgere di eventi avversi gravi, quali Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES) e Sindrome da Vasocostrizione Cerebrale Reversibile (RCVS), in seguito all’utilizzo di medicinali a base di pseudoefedrina [1, 2].

In vari Stati membri dell’Unione Europea, i medicinali contenenti pseudoefedrina sono disponibili sul mercato come formulazioni nasali o orali, da soli o in associazione con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio ibuprofene o paracetamolo) o antistaminici (triprolidina), per il trattamento di raffreddore e sintomi influenzali quali mal di testa, febbre e dolore o rinite allergica [3].

Perché a tali farmaci si attribuisce un potere decongestionante? Ciò è dovuto proprio al meccanismo d’azione della pseudoefedrina, la quale agisce stimolando sia i recettori alfa che beta adrenergici, aumentando il rilascio di noradrenalina endogena che determina così una vasocostrizione a livello della mucosa nasale e, di conseguenza, una riduzione della congestione [4].

Ad oggi, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei farmaci a base di pseudoefedrina, il profilo di sicurezza comprende reazioni avverse note a livello cardiovascolare e cerebrovascolare quali: ictus emorragico o ischemico, infarto del miocardio, cardiomiopatie ischemiche, crisi ipertensive o innalzamento della pressione arteriosa, per le quali sono già presenti delle avvertenze [5].

A febbraio 2023, in seguito alle perplessità emerse da alcuni casi presenti nei database di farmacovigilanza e nella letteratura medica, in merito al verificarsi di PRES e RCVS in persone che utilizzavano medicinali contenenti pseudoefedrina, il Comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) aveva già avviato una revisione di tali medicinali, successivamente alla richiesta dell'Agenzia francese dei medicinali (ANSM) [6].

Di seguito, si riportano le raccomandazioni fornite dal PRAC in merito all’uso di prodotti a base pseudoefedrina.Essi non devono essere utilizzati in:

-pazienti con ipertensione arteriosa grave o non controllata;

-pazienti con malattia renale o insufficienza renale sia acuta che cronica.

Inoltre, secondo tali raccomandazioni, gli operatori sanitari dovrebbero suggerire ai pazienti di sospendere l’assunzione di questi medicinali, così come è o pportuno consultare un medico qualora dovessero insorgere: cefalea grave ad esordio improvviso, malessere, vomito, confusione, convulsioni e disturbi visivi, nonché sintomi tipici di PRES o di RCVS [1].

Ora spetterà al Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA (CHMP) valutare le raccomandazioni del PRAC e prendere una decisione finale.

Riferimenti bibliografici e sitografici

[1] https://www.aifa.gov.it/-/il-prac-raccomanda-misure-per-minimizzare-il-rischio-con-i-medicinali-contenenti-pseudoefedrina

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/pseudoephedrine-containing-medicinal-products

[3] Deckx, L., De Sutter, A. I. M., Guo, L., Mir, N. A. & van Driel, M. L. Nasal decongestants in monotherapy for the common cold. Cochrane database Syst. Rev. 10, (2016).

[4] Chiarugi, A. & Camaioni, A. Update on the pathophysiology and treatment of rhinogenic headache: focus on the ibuprofen/pseudoephedrine combination. Acta Otorhinolaryngol. Ital. 39, 22 (2019).

[5] Agenzia Italiana del Farmaco- Actifed. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO.https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_006015_018723_RCP.pdf&sys=m0b1l3 (2022).

[6] https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-starts-safety-review-pseudoephedrine-containing-medicines

Rischio di eventi avversi gastrointestinali associati agli agonisti del recettore del GLP-1 usati per la perdita di peso.

Nel mese di ottobre 2023 è stato pubblicato sulla rivista scientifica JAMA uno studio recentemente condotto, da cui è emerso che l’uso di agonisti del GLP-1 per ottenere perdita del peso corporeo risultava associato ad un aumento del rischio di pancreatite, gastroparesi e ostruzione intestinale rispetto all’uso di bupropione-naltrexone [1].

Gli agonisti del peptide-1-simil-glucagone (GLP-1 RA) hanno tutti meccanismi d'azione comuni. Tali farmaci sono agenti incretino-mimetici, principalmente raccomandati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Stimolando i recettori del GLP-1, questa classe di farmaci è, infatti, in grado di abbassare la glicemia, aumentando la secrezione di insulina indotta dall'iperglicemia e sopprimendo il rilascio di glucagone nell'iperglicemia [2]. Oltre agli effetti ipoglicemizzanti ed endocrini, i GLP-1 RA sono responsabili di azioni aggiuntive, che ne hanno promosso l’utilizzo per il controllo del peso corporeo. In particolare, questi inducono anche un rallentamento dello svuotamento gastrico, aumentano la sensazione di sazietà e diminuiscono la sensazione di fame, inducendo di conseguenza una ridotta assunzione di cibo da parte dei pazienti. Tali effetti sono dovuti all’espressione dei recettori del GLP-1 a livello del sistema nervoso centrale, compresa l’area del cervello che regola al sensazione di appetito [3, 4].

Alla luce di tali effetti, due GLP-1 RA (liraglutide e semaglutide) sono stati autorizzati rispettivamente nel 2015 e nel 2022 per il trattamento dell’obesità o del sovrappeso. In particolare, le specialità medicinali Saxenda^® (liraglutide) e Wegovy^® (semaglutide) sono stati autorizzati per il controllo del peso in adulti obesi (con un indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m²), o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² a <30 kg/m²) in presenza di almeno una comorbilità correlata al peso (ad es. prediabete, diabete mellito di tipo 2, ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva notturna o malattie cardiovascolari). Tali prodotti sono stati anche autorizzati per il trattamento di adolescenti (≥ 12 anni) obesi (IMC ≥ 95° percentile) o con peso corporeo superiore a 60 kg [5,6].

Ad oggi si sta assistendo nella pratica clinica ad un incrementato (e spesso anche improprio) utilizzo di tali farmaci per ottenerne l’effetto dimagrante. Così come per qualsiasi altro farmaco, anche i GLP-1 RA sono associati a dei possibili rischi, e quando non appropriatamente utilizzati, i pazienti risultano esposti a potenziali rischi non opportunamente controbilanciati dai superiori benefici attesi.

Tra i possibili rischi associati alla terapia con GLP-1 RA, quello gastrointestinale è stato messo in evidenza da precedenti studi in pazienti con diabete. Tali eventi avversi gastrointestinali includono pancreatite, malattia biliare, ostruzione intestinale e gastroparesi. Poiché i pazienti diabetici hanno un rischio al basale più elevato di eventi avversi gastrointestinali, lo studio recentemente pubblicato è stato condotto per verificare se tale rischio gastrointestinale differisse nei pazienti in trattamento con GLP-1RA per indicazione differente dal diabete.          
Pertanto, tale studio è stato condotto per esaminare l’insorgenza di eventi avversi gastrointestinali tra i pazienti che avessero assunto agonisti del GLP-1 tra il 2006 e il 2020 per ridurre il peso corporeo. In particolare, sono stati presi in esame i seguenti eventi avversi gastrointestinali: malattia biliare (inclusa colecistite, colelitiasi e coledocolitiasi), pancreatite (inclusa pancreatite da calcoli biliari), ostruzione intestinale o gastroparesi (definita dall’uso di un codice o di un agente di promotilità).

Per la conduzione di tale studio è stato utilizzato un ampio database, nel quale confluiscono la maggior parte delle prescrizioni ambulatoriali e le diagnosi mediche (classificate secondo il sistema internazionale ICD-9 o ICD-10) negli Stati Uniti. Nella coorte sono stati inclusi pazienti obesi che fossero nuovi utilizzatori di semaglutide (n=613), liraglutide (n= 4.144) o bupropione-naltrexone (n=654), un altro agente dimagrante non correlato agli agonisti del GLP-1, scelto come trattamento di confronto.

Poiché la semaglutide è stata commercializzata per la perdita di peso dopo il periodo di studio (2021), al fine di selezionare i soli pazienti obesi, sono stati inclusi nello studio solo gli utilizzatori di agonisti del GLP-1 e bupropione-naltrexone che avessero un codice di malattia di obesità nei 90 giorni precedenti o fino a 30 giorni dopo l'ingresso nella coorte, escludendo quelli con codice per patologia diabetica o codice del farmaco antidiabete.

Dall’analisi del database è emerso che i GLP-1 RA assunti per ottenere una riduzione del peso corporeo risultano associati ad un aumentato rischio di pancreatite, gastroparesi, e ostruzione intestinale rispetto all'uso di bupropione-naltrexone, ma non di malattia biliare [1].

In sintesi, sebbene gli agonisti del recettore del GLP-1 rappresentano un'opzione promettente per la gestione del peso, è importante considerare i potenziali rischi gastrointestinali associati al loro utilizzo. La ricerca potrebbe portare a una migliore comprensione di come gestire tali rischi e ottimizzare l'efficacia di questi farmaci per la perdita di peso.

Dato l’ampio utilizzo di questi farmaci, questi eventi avversi, sebbene rari, devono essere presi in considerazione dai pazienti che stanno pensando di utilizzarli per la perdita di peso perché in tal caso la valutazione del rapporto rischio/beneficio per questo gruppo di pazienti potrebbe differire rispetto a coloro che li utilizzano per il diabete.

Bibliografia

[1] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023 Oct 5:e2319574. doi: 10.1001/jama.2023.19574.

[2] Nauck, M. A., Quast, D. R., Wefers, J., & Meier, J. J. (2021). GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Molecular metabolism, 46, 101102. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102.

[3] Smith J. K. (2018). Exercise, Obesity and CNS Control of Metabolic Homeostasis: A Review. Frontiers in physiology, 9, 574. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00574

[4] Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022 Mar;57:101351. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34626851; PMCID: PMC8859548.

[5] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Saxenda^®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000085_044018_RCP.pdf&sys=m0b1l3

[6] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Wegovy ^®. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/wegovy-epar-product-information_it.pdf