Nota Informativa Importante AIFA: aggiornamento sul rischio di danno epatico acuto grave, anche fatale, a seguito dell’assunzione di Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec)

In data 16/02/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota

Informativa Importante (NII) sull’aumento del rischio di danno epatico acuto grave o insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale, a seguito dell’assunzione di Zolgensma^® (onasemnogene abeparvovec) [1].

Zolgensma^® (onasemnogene abeparvovec) è indicato per il trattamento della atrofia muscolare spinale (SMA). Si tratta di una terapia genica che mira ad intervenire sulla causa all’origine della SMA. Viene introdotta una copia funzionale del gene di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN1) nelle cellule trasdotte, in modo da fornire una fonte alternativa di espressione della proteina SMN nei motoneuroni. Tutto questo si traduce in un aumento della sopravvivenza e della funzionalità dei motoneuroni trasdotti [2].

La NII dell’AIFA fa seguito alla segnalazione di due casi fatali di insufficienza epatica acuta in bambini, di 4 e 28 mesi, affetti da SMA e trattati con onasemnogene abeparvovec. Entrambi i casi clinici hanno mostrato un aumento asintomatico delle aminotransferasi epatiche nelle prime 2 settimane dall'infusione, trattato con un aumento della dose di prednisolone. Successivamente, si sono verificati vomito, debolezza e un secondo aumento delle aminotransferasi epatiche entro le 5-6 settimane e durante il periodo di riduzione graduale della dose di corticosteroidi. Il decesso è avvenuto 6-7 settimane dopo l'infusione, a causa di un rapido deterioramento della funzionalità epatica con progressione ad encefalopatia epatica e insufficienza multiorgano.

L'epatotossicità risulta probabilmente correlata a una risposta immunitaria innata e/o adattativa al vettore ricombinante che caratterizza tale farmaco e si manifesta generalmente con elevati livelli di ALT e/o AST e a volte con grave danno epatico acuto o insufficienza epatica acuta nel paziente.

Alla luce di ciò, l’AIFA raccomanda:

1) una profilassi con corticosteroidi, con prolungamento della riduzione graduale fino a quando i valori dei test di funzionalità epatica non rientrano nella norma (esame clinico normale, bilirubina totale e livelli di ALT e AST inferiori a 2 × ULN)

2) il monitoraggio della funzionalità epatica per almeno 3 mesi dopo l'infusione di onasemnogene abeparvovec.

Segni o sintomi correlati alla disfunzione epatica devono essere prontamente valutati. Nel caso in cui i pazienti non rispondano adeguatamente ai corticosteroidi, si raccomanda di consultare un gastroenterologo o un epatologo pediatrici e prendere in considerazione un aggiustamento del regime di corticosteroidi.

A seguito di tali evidenze, è stato richiesto ai titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) l’aggiornamento degli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) del medicinale Zolgensma^® (onasemnogene abeparvovec), includendo un’avvertenza circa la possibile insufficienza epatica acuta fatale in pazienti con SMA, al fine di sensibilizzare gli operatori sanitari in merito alla valutazione del rapporto beneficio/rischio di onasemnogene abeparvovec e migliorare l’informazione professionale e di servizio al cittadino [1].

BIBLIOGRAFIA

$11.      Nota Informativa Importante su Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) – Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.02.16_NII_Zolgensma_IT.pdf

$12.      Riassunto delle caratteristiche del prodotto – Zolgensma® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005208_048773_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

Il PRAC avvia la revisione della sicurezza dei medicinali contenenti pseudoefedrina.

In data 10/02/2023, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha avviato una procedura di revisione dei farmaci a base di pseudoefedrina a causa del possibile rischio di sviluppare sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) e sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile (RCVS) [1]. Entrambe le condizioni, che interessano i vasi sanguigni del cervello, determinano un ridotto afflusso di sangue (ischemia cerebrale) con complicanze potenzialmente pericolose per la vita. I sintomi più comuni associati a PRES e RCVS includono mal di testa, nausea e convulsioni.

La procedura di revisione è stata avviata su richiesta dell'agenzia francese dei medicinali (ANSM) sulla base di un piccolo numero di casi di PRES e RCVS in persone che usano medicinali contenenti pseudoefedrina e che sono stati riportati nei database di farmacovigilanza e nella letteratura scientifica.

Il rischio di manifestare eventi ischemici cardiovascolari e cerebrovascolari, come ictus e infarto, sono noti per i medicinali a base di pseudoefedrina e pertanto restrizioni e avvertenze per ridurre questi rischi sono già incluse nelle informazioni sul prodotto dei medicinali.

Considerando che PRES e RCVS sono condizioni gravi, il PRAC esaminerà le prove attualmente disponibili al fine di definire meglio il profilo di sicurezza della pseudoefedrina e le indicazioni per le quali i medicinali sono approvati. Valuterà in seguito se mantenere, modificare, ritirare o sospendere in tutta l’UE le autorizzazioni all’immissione in commercio di tali farmaci. In particolare, le raccomandazioni del PRAC saranno trasmesse al Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP), che adotterà un parere. Infine, la Commissione europea adotterà una decisione giuridicamente vincolante applicabile in tutti gli Stati membri dell'UE [1].

La pseudoefedrina è autorizzata, in monoterapia o in combinazione con altri medicinali per il trattamento dei sintomi da raffreddamento o influenza, nei pazienti con congestione nasale dovuta a raffreddore, influenza o allergia. Tale farmaco agisce stimolando il rilascio della noradrenalina, con conseguente costrizione dei vasi sanguigni e riduzione della quantità di fluido rilasciato dai vasi stessi. Si osserverà, pertanto, una minor produzione di muco dal naso e minore gonfiore [1].

In merito a tale procedura, l’AIFA precisa che attualmente il rapporto beneficio/rischio dei medicinali contenenti pseudoefedrina rimane positivo e non sono attualmente presenti problematiche di sicurezza urgenti tali da adottare azioni restrittive sull’utilizzo di tali medicinali. Nell’ambito di questa procedura di referral, l’EMA riesaminerà i dati epidemiologici, clinici e di farmacovigilanza ad oggi noti e tutti gli aggiornamenti saranno tempestivamente comunicati dall’AIFA non appena disponibili. Si ribadisce, inoltre, l’importanza dell’uso di tali farmaci in aderenza alle raccomandazioni contenute nel Foglio Illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto [2].

Riferimenti

1. Il PRAC avvia la revisione della sicurezza dei medicinali contenenti pseudoefedrina. Link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804926/2023.02.10_com-EMA_pseudoefedrina_IT.pdf

2. AIFA precisa: nessuna problematica urgente di sicurezza per i farmaci a base di pseudoefedrina. Link: https://www.aifa.gov.it/-/pseudoefedrina_aifa_precisa_nessuna_problematica_urgente

Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco su Adakveo®.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in data 14/02/2023, ha pubblicato la Nota Informativa Importante su Adakveo^® (crizanlizumab) [1].

Crizanlizumab, principio attivo della specialità medicinale Adakveo^®, è un anticorpo monoclonale (mAb) che si lega selettivamente alla P-selectina con elevata affinità, che risulta sovraespressa in pazienti affetti da malattia a cellule falciformi [2].

Ad oggi Adakveo^® risulta indicato in pazienti con la malattia a cellule falciformi con età ≥16 anni con crisi vaso-occlusive (vaso occlusive crises –VOC) ricorrenti. Può essere somministrato in monoterapia in pazienti in cui il trattamento con idrossiurea/ idrossicarbamide (HU/HC) non fosse risultato adeguato oppure in associazione con HU/HC.

Sulla base di dati provenienti da uno studio randomizzato di fase II (SUSTAIN1), da cui emergevano benefici clinici a carico di crizanlizumab, tale farmaco ha ottenuto da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata. La conduzione di uno studio confermativo (STAND) è stata richiesta dall’EMA come parte delle condizioni per l’autorizzazione all’immissione in commercio. Sono stati raccolti e analizzati dati provenienti da 252 pazienti arruolati dall’inizio del 2019 sino al cut-off dei dati del 31 agosto 2022. I risultati preliminari dello studio STAND non hanno mostrato una superiorità di crizanlizumab rispetto all’utilizzo del placebo.

Sebbene al momento non siano stati evidenziati nuovi problemi connessi con la sicurezza di crizanlizumab, sono stati registrati tassi più elevati di eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento con crizanlizumab rispetto al placebo.

EMA ha avviato un’analisi più approfondita dello studio STAND al fine di valutare sia i dati che il loro potenziale impatto sul rapporto beneficio/rischio di crizanlizumab. Al termine di questa verranno rese note le raccomandazioni e le conclusioni finali.

In attesa di tali informazioni, i medici dovranno comunque valutare i benefici e i possibili rischi nella prescrizione del tale farmaco [1].

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.      L’Agenzia Italiana del Farmaco - Nota Informativa Importante su Adakveo^® (crizanlizumab). Disponibile al seguente link: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-adakveo-crizanlizumab-

$12.      Riassunto delle caratteristiche tecniche del prodotto - Adakveo^® (crizanlizumab). Disponibile al seguente link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adakveo-epar-product-information_it.pdf

Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco in merito alla modifica temporanea del periodo di validità di Levotirsol® (levotiroxina sodica).

In data 08/02/2023 è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) relativa alla modifica temporanea del periodo di validità del farmaco Levotirsol^®(levotiroxina sodica). Secondo quanto riportato in tale nota, la presenza del nuovo glicerolo vegetale, utilizzato come eccipiente nel processo produttivo di Levotirsol^®, determina una degradazione più rapida del principio attivo modificando il titolo di levotiroxina sodica e di conseguenza il periodo di validità del prodotto [1].              

La levotiroxina sodica, principio attivo del Levotirsol^®,ha la stessa azione dell’ormone tiroideo naturale prodotto dalla ghiandola tiroidea. Trasformata in T3 negli organi periferici, agisce a livello degli specifici recettori T3. Tale farmaco risulta indicato per:

− trattamento del gozzo benigno eutiroideo;

− profilassi del gozzo ricorrente dopo resezione del gozzo eutiroideo, a seconda dello stato

ormonale postoperatorio;

− terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo nell’ipotiroidismo;

− terapia soppressiva in caso di tumore maligno della tiroide;

− terapia di supporto nel trattamento tireostatico dell’ipertiroidismo;

− test di soppressione tiroidea [2].

In seguito a controlli di qualità effettuati dall’azienda produttrice IBSA, è stato rilevato un valore fuori specifica del titolo del principio attivo per un lotto del medicinale Levotirsol^® 200 mcg – 30 contenitori monodose, non immesso in commercio. Il valore registrato è stato del 94,5%, non rientrante nell’intervallo approvato: 95-105%.

Le successive analisi eseguite su tutti i dosaggi di Levotirsol^® hanno confermato una flessione inattesa del valore del titolo di principio attivo nei controlli a tempi intermedi di durata del prodotto. Tale flessione è dovuta alla degradazione più rapida subìta dal principio attivo in presenza di un eccipiente utilizzato nel processo produttivo, il nuovo glicerolo vegetale.

Sulla base di questi risultati, l’azienda IBSA, in accordo con AIFA, ha dunque stabilito di ridurre il periodo di validità del prodotto, limitandone temporaneamente l’assunzione nel tempo massimo di 5 mesi dalla produzione, al fine di tutelare la sicurezza del paziente.

Alla luce di questo dunque, la Nota Informativa Importante raccomanda di:

1.      limitare temporaneamente la validità del prodotto Levotirsol^®, in tutti i dosaggi, a soli 5 mesi dalla data di produzione;

2.      informare i pazienti che la validità di Levotirsol^®, in tutti i dosaggi, è temporaneamente limitata a 5 mesi. Tale raccomandazione è riferita ai medici e ai farmacisti che hanno inoltre il compito di indicare ai pazienti l’effettiva data di scadenza del prodotto.

3.      disporre il ritiro delle confezioni recanti la data di produzione antecedente a 5 mesi.

La NII fornisce indicazioni sulla definizione della corretta data di scadenza del prodotto a partire dalla data di produzione, ricavabile dal numero di lotto di 6 cifre. Le prime due cifre del lotto, infatti, indicano l’anno di produzione, le seconde due il mese e le ultime due il numero progressivo del lotto. Con la nuova produzione, a partire da Febbraio 2023, la data di scadenza a 5 mesi sarà riportata in chiaro sia sul confezionamento primario, sia sul blister, che sul confezionamento esterno.

L’azienda IBSA, inoltre, si impegna a sostituire l’eccipiente utilizzato con un nuovo glicerolo vegetale ultra-puro, tale da garantire nuovamente una validità di 18 mesi dei prodotto.

L’AIFA, infine, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio/rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.       

Riferimenti

1. Nota Informativa Importante AIFA: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/Nota_Informativa_LEVOTIRSOL.pdf

2. Riassunto delle Caratteristiche del prodotto Levotirsol®: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_007166_046860_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3