EMERGENZA COVID-19: AGGIORNAMENTO SULLA SICUREZZA DEL VACCINO ASTRAZENECA

In questi giorni alcuni paesi europei hanno sospeso, in via precauzionale, la somministrazione del vaccino anti-COVID-19 di AstraZeneca (o di alcuni lotti), in seguito ad alcune segnalazioni di eventi avversi gravi tromboembolici comparsi dopo la somministrazione del vaccino. La misura cautelativa ha interessato anche un lotto di vaccino consegnato in Italia. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA), insieme alle agenzie regolatorie nazionali, ha chiarito che al momento non è ancora stato stabilito un nesso di causalità tra la somministrazione del vaccino e tali eventi e, in attesa dei risultati delle indagini in corso sulle segnalazioni pervenute, ribadisce che i benefici del vaccino continuano a superare i suoi rischi e il vaccino può continuare a essere somministrato.

L’agenzia regolatoria austriaca ha sospeso l’uso del lotto ABV5300 di vaccino COVID-19 AstraZeneca a seguito di quattro segnalazioni di eventi tromboembolici pervenute al 9 marzo 2021. Tra queste, una segnalazione riferiva di un caso di decesso per trombosi multipla a 10 giorni dalla vaccinazione e una di un ricovero per embolia polmonare, in fase di miglioramento. Al momento non ci sono evidenze che la vaccinazione abbia causato questi eventi che, per altro, non sono elencati tra gli effetti indesiderati del vaccino nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto [1].

Oltre all’Austria, il lotto ABV5300 del vaccino, che comprende 1 milione di dosi, è stato distribuito in altri 16 paesi dell’UE, ma non in Italia: Bulgaria, Cipro, Danimarca, Estonia, Francia, Grecia, Islanda, Irlanda, Lettonia, Lituania, Lussemburgo, Malta, Paesi Bassi, Polonia, Spagna, Svezia. Alcuni di questi paesi (Estonia, Lituania, Lussemburgo, Lettonia) hanno successivamente sospeso questo lotto come misura precauzionale.

Successivamente, l’Autorità sanitaria danese, a seguito di segnalazioni di casi gravi di coaguli di sangue in persone vaccinate con il vaccino COVID-19 di AstraZeneca, uno dei quali esitato in decesso, ha deciso, sempre in misura precauzionale e sulla base delle preoccupazioni sollevate dall’Agenzia regolatoria dei medicinali, di interrompere la vaccinazione con il vaccino di AstraZeneca per i prossimi 14 giorni. L’Autorità sanitaria e l’Agenzia regolatoria rivaluteranno questa decisione alla luce delle analisi avviate per valutare la correlazione tra la somministrazione del vaccino e gli eventi segnalati [2].

Altri stati membri dell’Unione Europea hanno sospeso l’impiego dei vaccini provenienti da quel lotto o disposto una sospensione integrale delle vaccinazioni con le dosi di AstraZeneca, in attesa di ulteriori chiarimenti.

La posizione di AIFA

In data 11/03/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha emesso, in via precauzionale, il divieto di utilizzo su tutto il territorio nazionale del lotto ABV2856 del vaccino AstraZeneca anti COVID-19, a seguito della segnalazione di alcuni eventi avversi gravi, alcuni esitati in decesso, comparsi dopo la somministrazione di dosi appartenenti a tale lotto [3]. L’Agenzia, in stretta collaborazione con i NAS e le autorità competenti, sta verificando tutta la documentazione clinica disponibile per accertare il nesso di causalità tra la somministrazione del vaccino e tali eventi, che al momento non è stato ancora stabilito. I campioni di tale lotto, l’unico ad oggi sospeso, verranno analizzati dall’Istituto Superiore di Sanità e verranno confrontati con altri lotti dello stesso vaccino. 
In un comunicato del 14/03/2021, l’Agenzia sottolinea che i casi di decesso verificatisi dopo la somministrazione del vaccino AstraZeneca hanno un legame solo temporale e che, attualmente, non è stata dimostrata nessuna causalità tra i due eventi. AIFA ribadisce che le attività di farmacovigilanza proseguono sia a livello nazionale che europeo in collaborazione con EMA, monitorando con attenzione possibili effetti avversi legati alla vaccinazione, per garantire ai cittadini la sicurezza del vaccino [4].

La posizione di EMA

Il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) e il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea per i Medicinali ribadiscono che, ad oggi, i benefici del vaccino continuano a superare i suoi rischi e il vaccino può continuare a essere somministrato mentre sono in corso le valutazioni sui casi di eventi tromboembolici segnalati in diversi paesi membri dell’UE [5].

Il PRAC sta già esaminando tutti i casi di eventi tromboembolici e altre condizioni patologiche correlate a coaguli di sangue che si sono manifestati dopo la vaccinazione con il vaccino COVID-19 AstraZeneca e sono stati segnalati e raccolti nella banca-dati di segnalazione spontanea delle razioni avverse a farmaci e vaccini, EUDRAVIGILANCE.

In accordo alla nuova legislazione sulla farmacovigilanza, il sistema per la gestione e l’analisi delle informazioni su sospette reazioni avverse a medicinali che sono stati autorizzati o in fase di studio nell’ambito di sperimentazioni cliniche nello Spazio economico europeo (SEE), diretto dal PRAC, consente di garantire una sorveglianza continua sulla sicurezza dei medicinali nuovi o già in commercio, oltre ad un attento monitoraggio sulla loro efficacia nel mondo reale. L’analisi periodica della banca-dati Eudravigilance genera segnali di sicurezza, ovvero informazioni su eventi avversi nuovi o non completamente documentati al momento dell’immissione in commercio che sono potenzialmente causati da un medicinale e che richiede ulteriori indagini [4].

La revisione degli eventi tromboembolici con il vaccino COVID-19 AstraZeneca rientra nel contesto di un segnale di sicurezza, con un calendario accelerato. Da una revisione preliminare è emerso che al 10 marzo 2021 sono stati segnalati 30 casi di eventi tromboembolici su quasi 5 milioni di persone vaccinate con il vaccino AstraZeneca nello SEE. Ad oggi, le conclusioni sono che il numero di eventi tromboembolici nelle persone vaccinate non è superiore al numero osservato nella popolazione generale [5].

Una volta completata la revisione, il PRAC formulerà tutte le raccomandazioni necessarie per ridurre al minimo i rischi e proteggere la salute dei pazienti.

L’EMA, di conseguenza, comunicherà gli ulteriori aggiornamenti man mano che la valutazione procede.

Riferimenti sitografici

1. Agenzia regolatoria austriaca: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac-preliminary-view-suggests-no-specific-issue-batch-used-austria

2. Agenzia regolatoria danese: https://www.sst.dk/en/English/news/2021/Vaccination-with-the-COVID-19-vaccine-from-AstraZeneca-is-put-on-hold-until-further-notice

3. Comunicato n. 632 Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_632.pdf/037783be-2429-91b2-d91b-71bf1386e876

4. Comunicato n. 635 AIFA, ingiustificato allarme sulla sicurezza del vaccino AstraZeneca. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_635.pdf/a22f9b99-87e7-0bb6-c8e7-b218d2910736

4. COVID-19 Vaccine AstraZeneca: PRAC investigating cases of thromboembolic events - vaccine’s benefits currently still outweigh risks - Update | European Medicines Agency: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac-investigating-cases-thromboembolic-events-vaccines-benefits

5. Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) | Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu/en/committees/pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac

EMERGENZA COVID-19: EMA avvia la revisione ciclica degli anticorpi di Eli Lilly, bamlanivimab ed etesemivab

In data 11/03/2021, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato la revisione ciclica dei dati sugli anticorpi bamlanivimab ed etesemivab, sviluppati da Eli Lilly, da usare in associazione (o in monoterapia per bamlanivimab) per il trattamento di COVID-19. Tale decisione è stata presa sulla base dei risultati preliminari di due studi clinici. In uno è stata valutata la capacità del medicinale di curare COVID-19 quando somministrato in associazione, nell’altro l’efficacia di bamlanivimab quando usato in monoterapia. Tuttavia, non è ancora possibile trarre conclusioni circa il profilo beneficio/rischio di tali medicinali in quanto non sono stati ancora valutati tutti i dati. L’EMA, pertanto, dopo aver avviato l’esame dei dati provenienti da studi non clinici, valuterà tutti i dati relativi ai medicinali non appena saranno disponibili, comprese le evidenze delle sperimentazioni cliniche. La revisione ciclica proseguirà fino a quando non saranno disponibili prove sufficienti a sostenere una domanda formale di autorizzazione all’immissione in commercio. L’EMA valuterà inoltre se il medicinale rispetta gli usuali standard di efficacia, sicurezza e qualità. Sebbene non sia possibile prevedere la tempistica complessiva della revisione, la procedura dovrebbe essere più breve rispetto a quella ordinaria, grazie al lavoro già svolto durante la revisione ciclica.

Bamlanivimab ed etesevimab sono due anticorpi monoclonali che agiscono contro la proteina spike di SARSCoV-2 in due siti diversi. Legandosi alla proteina spike, impediscono al virus di penetrare nelle cellule dell'organismo, bloccando in questo modo l’infezione. Poiché gli anticorpi si legano a diverse parti della proteina, il loro utilizzo in associazione può avere un effetto maggiore rispetto all'uso in monoterapia.

Durante la revisione ciclica e per tutta la durata della pandemia, l’EMA e i suoi comitati scientifici ricevono il supporto della task force EMA contro la pandemia da COVID-19, che riunisce gli esperti della rete delle agenzie regolatorie europee per fornire consulenza sullo sviluppo, l’autorizzazione e il monitoraggio della sicurezza di medicinali e vaccini anti-COVID-19, oltre ad agevolare un’azione regolatoria rapida e coordinata.

Bibliografia

EMA avvia la revisione ciclica degli anticorpi di Eli Lilly, bamlanivimab ed etesemivab, contro COVID-19. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-eli-lilly-antibodies-bamlanivimab-etesevimab-covid-19

EMERGENZA COVID-19: su raccomandazione di EMA, AIFA autorizza l’immissione in commercio del quarto vaccino anti COVID-19, prodotto dalla Janssen

In data 11/03/2021, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha raccomandato l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) subordinata a condizioni per il vaccino COVID-19 Vaccine Janssen nella prevenzione della malattia da coronavirus in soggetti con età superiore a 18 anni [1]. Come da indicazione EMA, AIFA ha autorizzato il vaccino Janssen di Johnson&Johnson, che sarà dunque messo a disposizione a carico del SSN. La Commissione tecnico-scientifica (CTS) dell’Agenzia ha confermato la valutazione dell’EMA sull’efficacia del vaccino che nelle forme gravi arriva fino al 77 % dopo 14 giorni e all’85% dopo 28 giorni dalla somministrazione. I dati attualmente disponibili hanno mostrato che nei soggetti over 65 non si è notata alcuna variazione di efficacia [2].

Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) di EMA, con il sostegno del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) e della task force EMA contro la pandemia da COVID-19 (COVID-19 - EMA pandemic task force - COVID-ETF), in seguito ad approfondita valutazione, ha stabilito che i dati di efficacia, sicurezza e qualità del vaccino erano solidi e rispondevano agli standard. Il vaccino della Janssen è il quarto vaccino approvato per la prevenzione di COVID-19 nell’Unione Europea.

COVID-19 Vaccine Janssen è un vaccino vettoriale, costituito da un adenovirus modificato, contente il gene per la proteina virale spike, solitamente presente sulla superficie di SARS-CoV-2 e indispensabile per la penetrazione del virus nelle cellule. Una volta all’interno delle cellule, il gene verrà utilizzato per la produzione della proteina spike e, riconosciuta come estranea dall’organismo, stimolerà il sistema immunitario con conseguente produzione di anticorpi e attivazione delle cellule T. In questo modo, il sistema immunitario sarà in grado di riconoscere SARS-CoV-2 qualora ne entri in contatto e sarà pronto a combatterlo, non solo eliminando il virus, ma anche prevenendo l’ingresso dello stesso nelle cellule dell’organismo e distruggendo le cellule infette. Il vettore virale non è in grado di replicarsi e pertanto non provoca la malattia. Il vaccino è somministrato in un’unica dose.

Uno studio clinico condotto in cieco su 44000 soggetti con età superiore a 18 anni, arruolati in centri situati negli Stati Uniti, Sud Africa e in America Latina, ha evidenziato l’efficacia di COVID-19 Vaccine Janssen nella prevenzione di COVID-19. I pazienti sono stati divisi in due gruppi, uno in trattamento con placebo e l’altro con vaccino, entrambi trattati con singola dose somministrata per via intramuscolare di vaccino/placebo. Dopo due settimane dalla somministrazione del vaccino/placebo, il numero di casi sintomatici di COVID-19 nel gruppo che ha ricevuto il vaccino è stato di 116 casi su 19630 individui, mentre nel gruppo placebo sono stati rilevati 348 casi su 19691 persone. Pertanto, l’efficacia del vaccino è stata stimata al 67%, pari alla percentuale della riduzione dei casi tra i due gruppi. Relativamente al profilo di sicurezza, gli eventi evidenziati nello studio erano prevalentemente di entità lieve e moderata e si sono risolti entro un paio di giorni dalla vaccinazione. Gli effetti più frequentemente riportati sono stati dolore al sito di iniezione, cefalea, stanchezza, mialgia e nausea.

L’efficacia e la sicurezza del vaccino continueranno ad essere monitorati in fase post-marketing in UE, attraverso il sistema europeo di farmacovigilanza e alla conduzione di ulteriori studi. Infatti, in accordo con il piano di monitoraggio europeo del profilo di sicurezza per i vaccini COVID-19, COVID-19 Vaccine Janssen sarà sottoposto ad attento monitoraggio e sarà soggetto ad attività di vaccinovigilanza specifiche per i vaccini anti-COVID-19. Il piano di monitoraggio è rivolto all’individuazione di effetti indesiderati che possono emergere in seguito all’immissione in commercio, quando il vaccino viene somministrato ad una popolazione più ampia rispetto agli studi clinici pre-autorizzativi. L’azienda dovrà fornire mensilmente di report di sicurezza, oltre agli aggiornamenti richiesti dalla legislazione, e dovrà condurre studi per il monitoraggio di efficacia e sicurezza in fase post-marketing. Saranno inoltre condotti studi indipendenti coordinati dalle autorità dell’UE, al fine di fornire ulteriori informazioni aggiuntive sulla sicurezza a lungo termine e sull’efficacia in tutta la popolazione generale, in modo tale da ottenere rapidamente dati da fonti diverse che consentiranno alle autorità regolatorie di adottare tutte le misure regolatorie indispensabili per tutelare la salute pubblica.

Entro pochi giorni, EMA pubblicherà la relazione di valutazione, contenente tutti i dettagli della valutazione di COVID-19 Vaccine Janssen, e il piano di gestione dei rischi completo. Inoltre, sulla pagina web Clinical data dell’Agenzia verranno pubblicati a tempo debito i dati dello studio clinico allegati dall’azienda alla domanda di AIC. Infine, in un documento generale, sono disponibili maggiori informazioni contenenti una descrizione di benefici e rischi del vaccino e i motivi per cui EMA ha raccomandato l’autorizzazione in Europa.

Riferimenti sitografici:

1. European Medicines Agency. EMA recommends COVID-19 Vaccine Janssen for authorisation in the EU. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-janssen-authorisation-eu

2. AIFA approva il vaccino Janssen. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aifa-approva-il-vaccino-janssen

EMERGENZA COVID-19: EMA ha avviato la revisione ciclica del vaccino anti-COVID-19 russo Sputnik

In data 04/03/2021, l’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA) ha avviato la revisione ciclica del vaccino anti-COVID-19 Sputnik V (Gam-COVID-Vac), sviluppato dal Centro nazionale russo di ricerca epidemiologica e microbiologica Gamaleja, il cui richiedente per l’Unione Europea è R-Pharm Germany GmbH.La decisione di avviare una revisione ciclica da parte del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) di EMA è basata sui risultati degli studi preclinici e clinici preliminari, i quali suggeriscono che la somministrazione di Sputnik V induce la stimolazione del sistema immunitario, con produzione di specifici anticorpi e di componenti rivolti contro il coronavirus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), agente eziologico della malattia da coronavirus (COronaVIrus Disease 2019 – COVID-2019).

Sputnik V è un vaccino a vettore virale, composto da due adenovirus, Ad26 e Ad5, attenuati e modificati. I vettori virali contengono il gene per la produzione della proteina virale spike, indispensabile per la penetrazione del virus nell’organismo. Una volta iniettato, le cellule sfrutteranno il gene contenuto nei vettori virali per produrre le proteine spike, con conseguente stimolazione del sistema immunitario e produzione di specifici anticorpi e cellule T [1].

Il vaccino è iniettato in due dosi ad intervallo di 21 giorni di distanza per via intramuscolare, ciascuna da 0,5 ml, la prima contenente Ad26 e la seconda, di potenziamento, contenente Ad5. L’analisi ad interim di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in Russia, ha evidenziato che il vaccino è ben tollerato ed un’efficacia del 91,6%. Lo studio è stato condotto su 21.977 partecipanti con età superiore a 18 anni, negativi sia al test molecolare per SARS-CoV-2 che al sierologico per le IgG e le IgM, senza nessuna malattia infettiva nelle due settimane precedenti l’arruolamento e nessuna vaccinazione nei 30 giorni precedenti la somministrazione di Sputnik o placebo, arruolati tra il 7 settembre e il 24 novembre 2020 in 25 ospedali e policlinici di Mosca. I pazienti sono stati divisi in due gruppi stratificati per età, assegnati casualmente con rapporto 3:1 a ricevere vaccino (n=16501) o placebo (n=5476). In totale, 19866 pazienti hanno ricevuto entrambe le dosi di vaccino o placebo e sono stati inclusi nell’analisi dei risultati preliminari. Dopo la prima dose del vaccino, è stata confermata l’insorgenza di COVID-19 in 16 pazienti su 14964 (0,1%) del gruppo vaccinato e in 62 su 4902 del gruppo placebo (1,3%) (stima Odds Ratio: 0,084; Intervallo di Confidenza al 95%: 0,086-0,095). Pertanto, la probabilità che il gruppo vaccinato non sviluppi la malattia rispetto al gruppo non vaccinato è pari al 91,6%. Relativamente al profilo di sicurezza, sono stati segnalati un totale di 7966 eventi avversi, per il 94% (7485 pazienti) di grado I. Gli eventi avversi più frequentemente riportati includevano sindrome simil-influenzale, reazioni in sede di vaccinazione, cefalea e astenia. Un totale di 70 eventi avversi gravi, principalmente di tipo vascolare, si sono manifestati in 68 pazienti, 45 dei quali appartenenti al gruppo vaccino e 23 al gruppo placebo, rappresentando rispettivamente lo 0,3% e lo 0,4% degli eventi totali. Nessun evento grave è stato considerato correlabile alla vaccinazione [2].

L’Agenzia analizzerà i dati non appena saranno disponibili, valutando il profilo beneficio/rischio. Saranno inoltre valutati gli standard di efficacia, sicurezza e qualità dell’UE. La revisione ciclica continuerà fino a quando non saranno evidenziate prove sufficienti per sostenere la domanda di formale autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Tale procedura dovrebbe permettere di ridurre la tempistica complessiva per la richiesta di AIC [1].

Riferimenti bibliografici:

1. European Medicines Agency. EMA starts rolling review of the Sputnik V COVID-19 vaccine. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-sputnik-v-covid-19-vaccine

2. Logunov DY, et al; Gam-COVID-Vac Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):671-681.