EMERGENZA COVID-19: EMA raccomanda di non utilizzare ivermectina per la prevenzione o il trattamento di COVID-19 al di fuori degli studi clinici

A seguito di recenti notizie e pubblicazioni sull’uso di ivermectina per la prevenzione e il trattamento di COVID-19, l’Agenzia Europea dei Medicinali ha esaminato le ultime evidenze sull’uso di tale principio attivo.

Ivermectina è un farmaco antielmintico autorizzato in alcuni paesi dell’UE in compresse per il trattamento di alcune infestazioni parassitarie (angiostrongilosi, filariosi linfatica); le preparazioni cutanee ad uso topico sono approvate, anche in Italia, per il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea (papulo-pustolasa) in pazienti adulti. Ivermectina è, inoltre, utilizzata per uso veterinario in un’ampia gamma di specie animali per contrastare i parassiti interni ed esterni, tra cui nematodi gastrointestinali, acari della rogna, pidocchi, vermi polmonari.

L’uso dei medicinali a base di ivermectina non è autorizzato nell’UE per COVID-19 e l’EMA, ad oggi, non ha ricevuto alcuna domanda di autorizzazione in commercio per tale uso. Solo Repubblica ceca e Slovacchia hanno autorizzato l’uso temporaneo del medicinale per il trattamento di COVID-19 nell'ambito della loro legislazione nazionale.

Ivermectina è un farmaco endectocida, appartenente alla classe dei lattoni macrociclici, che presentano un unico meccanismo d’azione. I composti di questa classe si legano selettivamente e con alta affinità ai canali per gli ioni cloro-glutammato-dipendenti presenti nelle cellule nervose e muscolari degli invertebrati. Con tale meccanismo d’azione il farmaco porta ad un incremento della permeabilità della membrana cellulare agli ioni cloro, con iperpolarizzazione delle cellule nervose o muscolari, che provoca paralisi e morte del parassita. I composti di questa classe possono anche interagire con altri canali per gli ioni cloro, quali ad esempio quelli controllati dal neurotrasmettitore acido gamma aminobutirrico (GABA). Il margine di sicurezza dei composti di questa classe è attribuibile al fatto che i mammiferi non possiedono canali del cloro-glutammato dipendenti. I lattoni macrociclici presentano una bassa affinità per i canali del cloro dei mammiferi e non oltrepassano facilmente la barriera emato-encefalica [3].

All’ivermectina sono attribuibili anche effetti antiinfiammatori in quanto inibisce la produzione indotta da lipopolisaccaridi delle citochine infiammatorie. Le proprietà antiinfiammatorie dell’ivermectina per via cutanea sono state osservate in modelli animali di infiammazione cutanea [4].

Studi di laboratorio hanno mostrato che ivermectina potrebbe bloccare la replicazione del SARS-CoV-2, ma a concentrazioni molto più elevate rispetto a quelle raggiunte con le dosi attualmente autorizzate. La maggior parte degli studi esaminati da EMA, però, è di piccole dimensioni e presenta ulteriori limitazioni, tra cui regimi posologici differenti e ricorso a medicinali concomitanti. Inoltre, pur essendo generalmente ben tollerata alle dosi autorizzate per altre indicazioni (infestazioni parassitarie, rosacea), gli effetti indesiderati potrebbero aumentare ai dosaggi più elevati necessari ad ottenere concentrazioni nei polmoni che siano efficaci contro il virus. Non si può, pertanto, escludere tossicità quando ivermectina è utilizzata a dosi superiori rispetto a quelle approvate.

In data 22 marzo 2021 l’EMA ha, pertanto, concluso che le evidenze attualmente disponibili non sono sufficienti a supportare l'uso di ivermectina per COVID-19 al di fuori di studi clinici controllati.

Riferimenti sitografici:

1. Agenzia Italiana del Farmaco. AIFA: EMA raccomanda di non utilizzare ivermectina per la prevenzione o il trattamento di COVID-19 al di fuori degli studi clinici.

Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/ema-raccomanda-di-non-utilizzare-ivermectina-per-la-prevenzione-o-il-trattamento-di-covid-19-al-di-fuori-degli-studi-clinici

2. European Medicines Agency. EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment-covid-19-outside-randomised-clinical-trials

3. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bovimectin-injection-article-33-referral-annex-i-ii-iii_it.pdf

4. Agenzia Italiana del Farmaco. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Efacti. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_007073_043463_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

EMERGENZA COVID-19: AGGIORNAMENTO SICUREZZA VACCINO ASTRAZENECA – 18 MARZO 2021

Nel comunicato stampa n. 638, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha reso noto che da domani 19 Marzo 2021 riprenderà la campagna vaccinale con il vaccino anti-COVID-19 di AstraZeneca, dopo che il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) rilascerà parere favorevole [1]. Il comunicato fa seguito alle raccomandazioni del Comitato di Valutazione dei rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) di EMA che nella riunione odierna ha confermato che:

• i benefici del vaccino contro la malattia ancora diffusa COVID-19 (che a sua volta provoca problemi di coagulazione e può essere fatale) continuano a superare il rischio di effetti collaterali;
• il vaccino non è associato ad un aumento del rischio complessivo di coaguli di sangue (eventi tromboembolici) in coloro che lo ricevono;
• in base ai dati disponibili su specifici lotti, non vi sono evidenze di problematiche legate alla qualità e alla produzione;
• tuttavia, il vaccino può essere associato a casi molto rari di coaguli di sangue associati a trombocitopenia, cioè bassi livelli di piastrine, con o senza sanguinamento, inclusi rari casi di trombosi cerebrale dei seni venosi (coaguli nei vasi che drenano il sangue dal cervello, CVTS) [2].

L’EMA rassicura che questi casi sono rari. Il PRAC, in stretta collaborazione con esperti ematologi e alcune autorità sanitarie nazionali, come la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) del Regno Unito che ha vaccinato già 11 milioni di persone, ha revisionato 7 casi di coaguli di sangue in più vasi sanguigni (coagulazione intravascolare disseminata, CID) e 18 casi di CVTS su circa 20 milioni di persone vaccinate nel Regno Unito e nello Spazio Economico Europeo al 16 marzo. In 9 casi, questi eventi hanno provocato la morte, ma non è stato dimostrato nessun nesso causale con il vaccino, sebbene sono necessarie ulteriori indagini.

La maggior parte di questi casi si è verificata in persone sotto i 55 anni, prevalentemente donne. Considerata la rarità dell’evento e che la malattia COVID-19 stessa può comportare disturbi della coagulazione del sangue, è difficile stimare l’incidenza di base di questi eventi nella popolazione generale che non ha ricevuto il vaccino. Tuttavia, sulla base dei dati pre-COVID, il dato atteso al 16 marzo sarebbe stato di meno di 1 caso di CID tra le persone sotto i 50 anni, entro 14 giorni dalla vaccinazione, mentre i casi segnalati sono stati 5. Allo stesso modo, in questa fascia di età ci si sarebbero potuti aspettare in media 1,35 casi di CVTS, mentre alla stessa data ne sono pervenuti 12. Una simile differenza tra dato atteso e dato certo non è emersa nella popolazione più anziana vaccinata [2].

La comprovata efficacia del vaccino nel prevenire l’ospedalizzazione e la morte per COVID-19 supera la probabilità estremamente bassa di sviluppare CID o CVTS, sebbene i pazienti devono essere consapevoli della possibilità, seppure remota, di sviluppare tali sindromi. In caso si verificano sintomi indicativi di problemi di coagulazione (compreso affanno, dolore al petto o allo stomaco, gonfiore o sensazione di freddo a un braccio o una gamba, mal di testa grave o in peggioramento, visione offuscata dopo la vaccinazione, sanguinamento persistente, lividi piccoli ma multipli, macchie rossastre o violacee, vesciche di sangue sotto la pelle), i pazienti devono consultare immediatamente un medico e informare gli operatori sanitari della loro recente vaccinazione. Sono già state prese misure regolatorie per aggiornare le informazioni sul prodotto del vaccino al fine di includere maggiori informazioni su questi rischi.

Il PRAC intraprenderà un’ulteriore revisione, inclusa l’analisi dei rischi con altri tipi di vaccini COVID-19 (sebbene finora dal monitoraggio non sia emerso alcun segnale di sicurezza) e continuerà un attento monitoraggio della sicurezza delle segnalazioni di disturbi della coagulazione del sangue.

Pertanto, domani, appena il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) rilascerà il proprio parere, AIFA procederà a revocare il divieto d’uso del vaccino AstraZeneca, consentendo così una completa ripresa della campagna vaccinale a partire dalle ore 15.00. Si comunica, inoltre, che domani alle ore 12.00 si terrà una conferenza stampa presso la sede del Ministero della Salute, Lungotevere Ripa 1, a cui parteciperanno il Direttore Generale di AIFA Nicola Magrini, il Direttore Generale della Prevenzione Giovanni Rezza e il Presidente del CSS Franco Locatelli [1].

Riferimenti sitografici:

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Dopo parere EMA, domani riprendono vaccinazioni con AstraZeneca. Comunicato stampa n. 638. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_638.pdf/b399f06b-1dbe-52e6-548f-c038a79d2c39
2. European Medicines Agency. COVID-19 Vaccine AstraZeneca: benefits still outweigh the risks despite possible link to rare blood clots with low blood platelets. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots

EMERGENZA COVID-19: Registro di monitoraggio AIFA degli anticorpi monoclonali - dispensazione dell’associazione bamlanivimab/etesevimab

In data 22/03/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha comunicato che, in seguito alla pubblicazione della Determina AIFA in Gazzetta Ufficiale n. 66 del 17/03/2902, sarà possibile dispensare la combinazione bamlanivimab/etesemivab, nel trattamento di pazienti adulti e negli adolescenti con età ≥ 12 anni affetti da malattia da coronavirus 2019 (COronaVIrus Disease2019 – COVID-19) lieve o moderata, che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che presentano un alto rischio di progressione a COVID-19 severo (ad esempio indice di massa corporea ≥ 35, immunodeficenza primaria o secondaria, presenza di comorbilità, ecc).

L’associazione bamlanivimab/etesevimab, prodotta da Eli Lilly, è disponibile nella seguente confezione:

- 1 flaconcino di bamlanivimab da 700 mg/20 mL + 2 flaconcini di etesemivab da 700 mg/20 mL.

Pertanto, il registro web dedicato al monitoraggio degli anticorpi monoclonali è stato aggiornato introducendo la possibilità di selezionare la combinazione precedentemente riportata [1].

Entrambi gli anticorpi monoclonali sono neutralizzanti della proteina spike di SARS-CoV-2, agente eziologico di COVID-19. Etesevimab, anticorpo monoclonale ricombinate umano IgG_1k modificato nella regione Fc, si lega alla proteina spike, bloccando il legame della stessa con il recettore umano ACE2. Bamlanivimab, anticorpo monoclonale umano IgG_1k non modificato, si lega nel dominio legante il recettore della proteina spike, ad epitipo differente ma sovrapposto rispetto a etesevimab, impedendo ulteriormente il legame con ACE2. La combinazione dei due anticorpi dovrebbe ridurre il rischio di resistenza virale.

Il registro dedicato all’uso appropriato e al monitoraggio dei farmaci contenti gli anticorpi monoclonali è stato istituito con decreto del Ministro della salute del 6 febbraio 2021, articolo 1 comma 22. Pertanto, la prescrizione degli anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19 può essere effettuata in centri utilizzatori specificamente individuati dalle regioni in seguito a compilazione di una scheda di raccolta dati informatizzata di arruolamento, che definisce i pazienti eleggibili e la scheda di follow up, come da indicazioni AIFA. Le prescrizioni possono essere effettuate esclusivamente in accordo dei criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva ben definiti [2].

Riferimenti sitografici:

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Registro di monitoraggio anticorpi monoclonali - dispensazione BAMLANIVIMAB – ETESEVIMAB. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/registro-di-monitoraggio-anticorpi-monoclonali-dispensazione-bamlanivimab-etesevimab

2. Agenzia Italiana del Farmaco. DETERMINA 17 marzo 2021 (GU n.66 del 17-3-2021). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/961234/Determina_DG-318-2021_anticorpo_monoclonale_bamlanivimab-etesevimab.pdf/7ef97d34-e798-df7f-3cb3-9831b62d9672

EMERGENZA COVID-19: VACCINO ASTRAZENECA ED EVENTI TROMBOTICI - RACCOMANDAZIONI DELLA SISET

In un comunicato del 17/03/2021, la Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET), in condivisione di quanto espresso dall’International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), raccomanda che tutti i soggetti eleggibili si sottopongano a vaccinazione anti COVID-19 secondo i piani vaccinali predisposti dalle Autorità nazionali e regionali [1,2].

La SISET sottolinea che la frequenza riportata da EMA degli eventi tromboembolici segnalati a seguito della somministrazione del vaccino AstraZeneca (30 casi registrati in 5 milioni di soggetti vaccinati alla data del 10/03/2021) è paragonabile al tasso di trombosi normalmente registrato nella popolazione generale [3].

Alla luce del fatto che al momento non è stato stabilito alcun nesso di causalità tra la vaccinazione e gli eventi trombotici e tenendo anche conto che l’infezione COVID-19 in forma clinicamente significativa è associata ad un significativo aumento del rischio trombotico, la SISET ritiene che con i dati attualmente disponibili i benefici della vaccinazione superano nettamente i potenziali rischi e raccomanda la vaccinazione a tutti i soggetti, compresi i pazienti con storia pregressa di complicanze trombotiche e i soggetti portatori di anomalie della coagulazione di tipo trombofilico.

Oltretutto, considerato che ad oggi non vi è alcuna evidenza in merito, la SISET scoraggia l’impiego di farmaci antitrombotici in occasione o dopo la vaccinazione, a meno che non si è già in trattamento. Inoltre, la Società sottolinea che non vi indicazione né motivo di effettuare esami di laboratorio o strumentali al fine di monitorare un supposto rischio trombotico in assenza di sintomatologia.

Pertanto, conclude che sintomi riconducibili a tromboembolismo quali edema o dolore agli arti, dolore toracico, difficoltà respiratoria, cefalea persistente devono essere sempre riferiti al proprio medico e attentamente valutati, indipendentemente dalla pratica vaccinale.

Riferimenti sitografici

1. ISTH: https://www.isth.org/news/556057/ISTH-Statement-on-AstraZeneca-COVID-19-Vaccine-and-Thrombosis.htm  
2. SISET: https://www.siset.org/2-non-categorizzato/340-la-societa-italiana-per-lo-studio-emostasi-e-trombosi-su-vaccinazione-per-covid-19
3. EMA: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac-investigating-cases-thromboembolic-events-vaccines-benefits