Nota Informativa Importante AIFA: rischio di microangiopatia trombotica associato all’uso di Zolgensma

In data 18/03/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e con l’azienda produttrice Novartis, ha pubblicato una Nota Informativa Importante per segnalare il rischio di microangiopatia trombotica (TMA) a seguito del trattamento con Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) [1].

Si tratta della prima terapia genica innovativa di cui AIFA ne ha approvato recentemente (9 marzo 2021) la rimborsabilità a carico del SSN per il trattamento dei bambini affetti da atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA1) sotto i 13,5 kg di peso [2]. Lo studio clinico che ha portato all’approvazione di Zolgensma inizialmente da parte di FDA aveva dimostrato un miglioramento significativo nella capacità dei bambini trattati di raggiungere tappe motorie dello sviluppo come controllo della testa e capacità di sedersi senza supporto, a fronte di accettabili effetti indesiderati, quali aumento degli enzimi epatici e vomito, tra i più comuni [3].

Ad oggi, l’esposizione cumulativa a livello globale è approssimativamente di 800 pazienti. Tra questi sono stati riportati cinque casi confermati di microangiopatia trombotica (TMA), una condizione acuta e che mette a rischio la vita caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica e danno renale acuto, verificatisi in particolare durante le prime settimane successive al trattamento. I casi, ad oggi, sono stati segnalati in cinque pazienti di età compresa tra 4 e 23 mesi a fronte di un’incidenza generale nei bambini che si stima a pochi casi/milione/anno.

In questi cinque pazienti, la TMA si è sviluppata entro 6-11 giorni dopo l’infusione di Zolgensma®. Le caratteristiche presentate includevano vomito, ipertensione, oliguria/anuria e/o edema. I dati di laboratorio hanno rivelato trombocitopenia, creatinina sierica elevata, proteinuria e/o ematuria e anemia emolitica. Due dei pazienti hanno presentato anche infezioni. Durante la fase acuta, tutti i pazienti hanno risposto bene agli interventi medici inclusi plasmaferesi, corticosteroidi sistemici, trasfusioni e cure di supporto. Due pazienti sono stati sottoposti a terapia di sostituzione renale. Un paziente che richiedeva terapia di sostituzione renale, è deceduto 6 settimane dopo l’evento.

Le informazioni del prodotto per Zolgensma® saranno aggiornate per tenere conto del rischio di TMA e per fornire sia informazioni relative al monitoraggio volto al riconoscimento tempestivo della TMA sia l’avvertenza di informare coloro i quali si prendono cura dei pazienti della necessità di richiedere assistenza medica urgente se si verificano segni e sintomi di TMA.

Bibliografia

1. AIFA – Nota Informativa Importante su Zolgensma: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-zolgensma-onasemnogene-abeparvovec-

2.Comunicato n. 631, AIFA approva rimborsabilità’ di Zolgensma, terapia genica per i bambini con SMA1. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_631.pdf/0d2a2406-b311-071d-6113-30594e4f26c5

3. FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease

Nota Informativa Importante AIFA: Tecentriq® (atezolizumab) e reazioni avverse cutanee gravi

In data 25 Marzo 2021, Roche S.p.A., rappresentante locale di Tecentriq®, in accordo con l’Agenzia Europea dei medicinali e l’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato una Nota Informativa Importante per segnalare casi di reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, associate all’uso di Tecentriq® [1].

Le SCAR, rare ma potenzialmente fatali, sono reazioni di ipersensibilità ritardate di tipo IV in cui la risposta immunitaria farmaco-specifica, mediata da cellule T, è la causa della malattia. Le SCAR compredono: pustolosi esantematica acuta generalizzata (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) ed eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Dall’analisi cumulativa del database dei dati di sicurezza dell’azienda è emerso che 36 su 99 pazienti trattati con Tecentriq® hanno sviluppato SCAR, tutte confermate mediante esame istopatologico o diagnosi specialistica. I tassi di incidenza, indipendentemente dalla gravità, ricavati da dati aggregati su atezolizumab in monoterapia (N=3.178) e in combinazione con altri farmaci (N=4.371), sono risultati rispettivamente pari a 0,7% e 0,6%, incluso un caso di TEN con esito fatale in una paziente di 77 anni trattata con atezolizumab in monoterapia.

La Nota raccomanda che:

• In caso di sospette SCAR il trattamento con Tecentriq® deve essere sospeso e i pazienti devono rivolgersi a uno specialista per una diagnosi e una gestione più accurate.
• In caso di conferma di SJS o TEN e in presenza di qualsiasi eruzione cutanea/SCAR di grado 4 il trattamento con Tecentriq® deve essere interrotto definitivamente.
• Si deve prestare attenzione ai pazienti con anamnesi positiva per reazione avversa cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri farmaci antitumorali immunostimolanti.

Tecentriq® è un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G1 (IgG1) diretto contro il ligando 1 (L1) del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death - PD), espresso dalle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore. Il legame tra l’anticorpo monoclonale e il ligando L1 impedisce il legame con i ligandi biologici (PD-1 e B7.1), alla base dell’inibizione della risposta immunitaria anticancro del microambiente tumorale. In tal modo, si ha dunque una riattivazione della risposta immunitaria antitumorale senza induzione della citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente. Oltre al trattamento del carcinoma uroteliale (urothelial carcinoma, UC) localmente avanzato o metastatico e del carcinoma polmonare non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC) localmente avanzato o metastatico in pazienti adulti, Tecentriq® è autorizzato, in combinazione con nab-paclitaxel, nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) non resecabile localmente avanzato o metastatico [2].

Il medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale.

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglio illustrativo di Tecentriq® disponibili sul sito EMA all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tecentriq#productinformation-section e sul sito AIFA all’indirizzo https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=045590 saranno aggiornati a breve per includere un’avvertenza sulle SCAR, linee guida per l’interruzione del trattamento e una descrizione più approfondita del rischio.

L’AIFA, infine, ribadisce l'importanza della segnalazione di qualsiasi sospetta reazione avversa a farmaco tramite il sistema nazionale di segnalazione spontanea, direttamente online sul sito http://www.vigifarmaco.it oppure seguendo le istruzioni disponibili al link https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverseal fine di potenziare il sistema di farmacovigilanza, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia

1. AIFA - Nota Informativa Importante su Tecentriq® (atezolizumab). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/nota-informativa-importante-su-tecentriq-atezolizuma-1
2. AIFA - Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Tecentriq^®). Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004768_045590_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

COMUNICATO AIFA: Monitoraggio dell’uso dei farmaci durante la pandemia COVID-19 – analisi dati regionali comprensivi il primo bimestre 2021

In data 15/03/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha reso disponibile il report sul monitoraggio dell’uso dei farmaci durante la pandemia COVID-19, con analisi dei dati regionali, per valutare l’andamento dei consumi dei farmaci usati per il trattamento della malattia da coronavirus (COronaVIrus Disease 2019 – COVID-19), dei medicinali iniettivi e ad uso ospedaliero e per quelli acquistati nelle farmacie territoriali.

I dati sono riferiti all’anno 2020 e, per gli acquisti da parte delle strutture SSN, al primo bimestre 2021 e sono confrontabili con l’anno 2019 [1]. Con l’accesso a tali dati, disponibili al link https://www.aifa.gov.it/monitoraggio-uso-farmaci-durante-epidemia-covid-19, AIFA intende incoraggiare l’uso appropriato e omogeneo dei medicinali sull’intero territorio nazionale.

Il monitoraggio ha evidenziato che nel trimestre ottobre-dicembre si è verificato un incremento di oltre il 19% del consumo di eparine a basso peso molecolare, usate in prima linea per la terapia anti-COVID-19, in quasi tutte le regioni italiane rispetto allo stesso trimestre del 2019. Inoltre, è stato registrato un notevole aumento del consumo di azitromicina sia a livello ospedaliero che territoriale, particolarmente marcato in Campania (+250%) e nel Lazio (+300%), nonostante l’antibiotico non sia mai stato approvato da AIFA per il trattamento di COVID-19. Sono rimasti stabili sull’intero territorio nazionale, invece, gli acquisti ospedalieri di farmaci oncologici e immunosoppressori, nonostante la grande pressione a carico delle strutture.

Relativamente ai farmaci non specifici per COVID-19, rispetto al 2019 è stato evidenziato un aumento degli stimolanti cardiaci iniettivi usati in terapia intensiva e subintensiva (+127%), con incremento maggiore nei primi due mesi del 2021 rispetto al 2020 in Molise, Basilicata, Piemonte ed Emilia Romagna. Infine, nel 2020 è stato registrato un incremento dei farmaci ansiolitici pari al 12%, in particolare nelle Marche (+68%) e in Umbria (+73%). In particolare, l’acquisto degli ansiolitici è incrementato maggiormente durante la fase II della pandemia rispetto alla fase I.

Riferimento:

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Monitoraggio sull’uso dei farmaci durante l’epidemia COVID-19. Rilascio analisi per regione e aggiornamento comprensivo dei primi due mesi del 2021. Comunicato stampa n. 636. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_636.pdf/9c439b00-4524-f736-8b44-d4e6df3efd8f

Nota Informativa Importante AIFA: primo caso di Leucemia Linfoide a Cellule T associato all’uso di Strimvelis

In data 22/03/2021, l’azienda produttrice Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. [di seguito, Orchard], in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e AIFA, ha pubblicato una Nota Informativa Importante per segnalare il primo caso di leucemia linfoide a cellule T associato all’uso di Strimvelis® [1]. Il paziente, affetto da immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID), si era sottoposto al trattamento nel 2016. A distanza di 4,7 anni ha sviluppato leucemia linfoide a cellule T dopo oncogenesi inserzionale.

Strimvelis® è una frazione cellulare arricchita di cellule autologhe CD34+ contenente cellule CD34+ trasdotte con un vettore retrovirale contenente la sequenza di cDNA da cellule ematopoietiche staminali/progenitrici umane (CD34+) che codifica per l’adenosina deaminasi (ADA) umana. È indicato per il trattamento di pazienti affetti da ADA-SCID, per i quali non sia disponibile un idoneo donatore consanguineo di cellule staminali HLA (antigene leucocitario umano) compatibile [2].

Ad oggi, questo è l’unico caso di leucemia linfoide a cellule T segnalato su 33 pazienti affetti da ADA-SCID in trattamento con Strimvelis®. Inoltre, uno studio condotto raccogliendo i dati forniti dal Center for International Blood and Marrow Transplant Research ha evidenziato che l’incidenza di neoplasie post-trapianto è pari al 2,3% (25 casi su 1.075) [3].

Alla luce di quanto descritto, i pazienti, dopo il trattamento con Strimvelis®, devono essere monitorati a lungo termine con visite su base almeno annuale per i primi 11 anni e, successivamente, a 13 e 15 anni. È importante effettuare un emocromo completo con conta differenziale, esami biochimici e il dosaggio dell’ormone stimolante la tiroide.

L’AIFA, infine, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa a farmaco tramite il sistema nazionale di segnalazione spontanea, direttamente online sul sito http://www.vigifarmaco.itoppure seguendo le istruzioni disponibili al link https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverseal fine di potenziare il sistema di farmacovigilanza, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia

1.  AIFA - Nota Informativa Importante su Strimvelis®:https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/nota-informativa-importante-su-strimvelis
2. AIFA - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Strimvelis®). Disponibile al seguente link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004894_044880_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3 
3. Kamani NR, Kumar S, Hassebroek A, et al. Malignancies after hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiencies: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(12):1783-1789. doi:10.1016/j.bbmt. 2011.05.008