EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica il terzo report sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19

Nell’ambito dell’emergenza sanitaria da COVID-19, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato in data 15 Aprile 2021 il terzo report sulle attività di vaccinovigilanza relative ai vaccini anti-COVID-19 autorizzati in Italia, Comirnaty, prodotto da Pfizer/BioNTech, Vaxzevria, commercializzato da AstraZeneca, e il vaccino prodotto da Moderna, e somministrati tra il 27/12/2020 e il 26/03/2021 [1]. In questo periodo, sono state riportate nel database italiano di farmacovigilanza (Rete Nazionale di Farmacovigilanza - RNF) 46.237 segnalazioni di sospette reazioni avverse a vaccino anti-COVID-19 (Comirnaty: n=37.397, 81%; Vaxzevria n=7854, 17%; Vaccino Moderna n=971, 2%; vaccino a mRNA con brand non specificato n=15) su un totale di 9.068.349 dosi somministrate (68% Comirnaty, 27% Vaxzevria e 5% Vaccine Moderna). Indipendentemente dal tipo di vaccino e dalla dose somministrata, sono state inserite 510 segnalazioni ogni 100.000 vaccini inoculati (tasso di segnalazione per 100.000 dosi per tipo vaccino: 535 per Comirnaty, 477 per Vaxzevria e 227 per Vaccino Moderna). 

Rispetto al report precedente, il tasso di segnalazione di Vaxzevria è aumentato (tasso precedente 326), mentre sono in diminuzione i tassi di segnalazione per gli altri due vaccini (769 e 333 precedentemente registrati per Comirnaty e Moderna, rispettivamente). Inoltre, il tasso di segnalazione per dose è più alto per la seconda dose (540) rispetto alla prima (496) [2, 3].

Come descritto nel report, nel periodo in esame le segnalazioni in oggetto erano riferite prevalentemente al genere femminile (76%, tasso di segnalazione 645/100.000 dosi somministrate) rispetto al maschile (23%, tasso di segnalazione 299/100.000). La differenza di genere è dovuta a diversi fattori. Innanzitutto, le vaccinazioni sono state effettuate principalmente nelle donne; inoltre, le donne sembrano essere più attente all’eventuale comparsa di evento avverso e più sensibili a segnalarlo, oltre al fatto che la maggiore frequenza di alcune reazioni avverse (febbre, dolore e infiammazione) probabilmente sia correlata ad una diversa risposta immunitaria rispetto agli uomini. L’età media dei pazienti era di 46 anni, mentre il tasso di segnalazione (superiore nella fascia d’età 16-19 rispetto alle altre fasce) è risultato sostanzialmente costante fino a 60 anni per poi diminuire drasticamente con l’avanzare dell’età, in linea anche con quanto evidenziato negli studi pre-autorizzativi. Sono state riportate 6 segnalazioni riferite a lattanti con età compresa tra i 20 giorni e 18 mesi, in seguito a vaccinazione della madre. Inoltre, la maggior parte delle segnalazioni (98%) era di tipo spontaneo e il segnalatore era un operatore sanitario (44% medico, 20% farmacista, 21% altro operatore sanitario) o il vaccinato stesso (15%) [2].

Nello specifico degli eventi segnalati, il 92,7% degli stessi era di tipo non grave, corrispondente a un tasso di segnalazione di 473/100.000 dosi somministrate, mentre il 7,1% delle segnalazioni riportava un evento grave (tasso di segnalazione 36/100.000), principalmente indicato come “altra condizione clinicamente rilevante” (5,4%), o che ha richiesto ospedalizzazione (1,1%). Nello 0,24% dei casi gravi l’evento ha messo in pericolo la vita e nello 0,21% ha provocato il decesso. Inoltre, nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse hanno avuto un esito favorevole, ovvero si sono risolte completamente o la sintomatologia è migliorata.

Relativamente al tipo di evento, le reazioni avverse sono state raggruppate in base alla Classificazione per Organi e Sistemi (System Organ Class-SOC), che permette di classificare un determinato evento in base al tipo di sistema o organo in cui lo stesso si manifesta, riportando la distribuzione per ogni tipo di vaccino. Nel periodo d’esame, per quanto riguarda il vaccino Comirnaty, il 77% dei casi segnalati ha manifestato eventi appartenenti alla SOC “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, in particolare febbre, dolore in sede di iniezione, stanchezza e brividi, il 42% disturbi compresi tra le “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”, quali dolori muscolari e artricolari, il 41% reazioni che rientrano in “Patologie del sistema nervoso”, quali cefalea e parestesia, e il 20% eventi quali diarrea e nausea, afferenti alle “Patologie gastrointestinali”. Una distribuzione simile degli eventi è stata riportata sia per il Vaccino Moderna (81% “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, 31% “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”, 23% “Patologie del sistema nervoso” e 19% “Patologie gastrointestinali”) che Vaxzevria (87% “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, 54% “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”, 53% “Patologie del sistema nervoso” e 25% “Patologie gastrointestinali”).

Infine, sono stati riportati nel periodo d’analisi 100 casi con esito fatale, per un tasso di segnalazione pari a 1,1/100.000 segnalazioni. Sono state principalmente coinvolte le donne (53,9% vs. 42,2% dei maschi; il sesso non è stato riportato nel 3,9% delle segnalazioni) e con un’età media di 81,4 anni. La maggior parte delle segnalazioni era riferita a Comirnaty (n=76), vaccino più frequentemente somministrato agli over 70, mentre i restanti 24 casi erano ugualmente divisi tra Vaccino Moderna e AstraZeneca. Inoltre, la maggior parte dei decessi è avvenuta dopo la prima dose (n=74). Relativamente agli eventi associati a decesso, sono stati frequentemente riportati disturbi cardiovascolari e eventi di natura tromboembolica. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti presentava delle fragilità cliniche (politerapia e presenza di patologie pregresse di tipo cardiovascolare, metabolico, oncologico, autoimmune, respiratorio, renale, epatico, pancreatico o del sistema linfopoietico) che hanno permesso di escludere la totale correlazione tra vaccinazione e insorgenza di decesso. Infatti, l’applicazione dell’algoritmo redatto dall’Organizzazione Mondiale di Sanità (World Health Organization - WHO), valutato per 64% casi di decesso, ha dato come risultato non correlabile per il 38% dei casi e indeterminato per il 22%, mentre nel 3% dei casi è risultato inclassificabile per assenza di informazioni necessarie all’applicazione dello stesso. Un unico caso di decesso in seguito a vaccinazione è risultato correlabile ed è relativo all’insorgenza di iperpiressia dopo la prima dose di vaccino a mRNA in un soggetto il cui stato di saluto, però, era già fortemente compromesso. Il report di AIFA si conclude con un’analisi dettagliata di specifici eventi avversi, quali eventi tromboembolici da Vaxzevria e anafilassi (80 casi in totale), eventi neurologici (17333 casi in totale) e disturbi sensitivi soggettivi (1549 casi in totale) e riattivazione delle infezioni latenti (272 casi in totale) da tutti vaccini anti-COVID-19 [2].

Riferimenti sitografici

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Farmacovigilanza su vaccini COVID-19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/farmacovigilanza-vaccini-covid-19

2. Agenzia Italiana del Farmaco. Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19 - Rapporto numero 3 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/03/2021. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_3.pdf

3. Agenzia Italiana del Farmaco. Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19 - Rapporto numero 2 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/02/2021. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_2.pdf

EMERGENZA COVID-19: Nota Informativa Importante e linee guida provvisorie della ISTH sulle trombosi indotte da vaccino AstraZeneca

In una Nota Informativa Importante del 13 Aprile 2021 AstraZeneca, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e AIFA, a seguito dell’attenta valutazione dei casi da parte della Commissione di valutazione del rischio in farmacovigilanza (PRAC), ha comunicato che esiste una plausibile relazione causale tra la vaccinazione con Vaxzevria (vaccino COVID-19 di cui è titolare) e l’insorgenza di trombosi trombocitopenica che, seppure rara, ha superato il rischio atteso nella popolazione generale [1].

Mentre si continuano a raccogliere ulteriori evidenze, il PRAC ha raccomandato un aggiornamento delle informazioni del prodotto Vaxzevria sulla base di quanto noto al momento su questo problema di sicurezza. Nello specifico, al paragrafo 4.8 del Riassunto Delle Caratteristiche del Prodotto è prevista l’inclusione di trombocitopenia come reazione avversa con frequenza comune sulla base dei dati degli studi clinici e di trombosi in combinazione con trombocitopenia con frequenza molto rara.

Le agenzie concludono che, nonostante gli eventi si siano verificati prevalentemente in donne under 60, in questa fase non sono stati identificati fattori di rischio specifici; inoltre, si raccomanda agli operatori sanitari di vigilare su segni e sintomi di tromboembolia e/o trombocitopenia e informare di conseguenza i vaccinati. L’uso di questo vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali nazionali.

La Società Internazionale di Emostasi e Trombosi, “International Society on Thrombosis and Haemostasis” (ISTH), concorda con le recenti dichiarazioni rilasciate dagli organismi regolatori e, in un comunicato del 9 Aprile 2021, ha sintetizzato le evidenze scientifiche attualmente disponibili sulla trombosi trombocitopenica che si verifica dopo somministrazione del vaccino di Astrazeneca, fornendo raccomandazioni per operatori sanitari e pazienti [2]. L’editoriale rimanda a tre distinti documenti provenienti da Germania [3], Regno Unito [4] e Canada [5], nei quali gruppi di esperti hanno provato a definire il caso di trombosi trombocitopenica in sedi atipiche, distinguerlo tra sospetto e certo e proporre un algoritmo per la sua identificazione e gestione. In breve, il gruppo tedesco della Society of Thrombosis and Haemostasis Research ha ipotizzato un plausibile meccanismo patologico secondo cui la vaccinazione indurrebbe la formazione di anticorpi contro antigeni piastrinici (fattore piastrinico 4, PF4) come conseguenza della risposta infiammatoria e della stimolazione immunitaria. Questi anticorpi provocano successivamente una massiccia attivazione piastrinica tramite il recettore Fc, analoga alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT), ma, in questi casi, in assenza di eparina. In tutti i pazienti il cui materiale biologico è stato analizzato sono stati rilevati alti titoli di anticorpi anti-PF4, il che contribuisce a questa ipotesi; tuttavia, non si escludono altri potenziali meccanismi patogenetici. Il gruppo di lavoro inglese ha proposto la distinzione tra caso sospetto e certo sulla base del livello di incremento del D Dimero. Sono state inoltre suggerite differenti proposte terapeutiche ed in particolare di considerare gli anticoagulanti diretti, DOAC, in prima linea nei pazienti diagnosticati in fase non critica.

L’ISTH recepisce queste affermazioni recentemente sviluppate e pubblicate e fornisce agli operatori sanitari la seguente guida provvisoria basata sui dati attualmente disponibili:

• EMA e MHRA (agenzia regolatoria inglese) hanno esaminato casi insoliti di trombosi in combinazione con trombocitopenia e, in alcuni casi, sanguinamento, nelle persone che hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca;
• Questi tipi molto rari di trombosi (con trombocitopenia) includevano trombosi venosa in siti insoliti come vene cerebrali e vene splancniche, nonché trombosi arteriosa. La maggior parte dei casi finora segnalati si sono verificati in donne di età inferiore ai 60 anni e si sono verificati entro pochi giorni dalla prima dose di vaccino. L'esperienza con la seconda dose è limitata. Attualmente non sono stati identificati fattori di rischio specifici;
  
• I risultati degli studi condotti dai membri dell’ISTH suggeriscono che il vaccino innesca una risposta immunitaria che porta a una trombocitopenia atipica indotta da eparina;
• La diagnosi è stabilita dal riscontro di una bassa conta piastrinica e di anticorpi contro il fattore piastrinico 4 spesso associati a un livello elevato di D-dimero;
• Si raccomanda il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa e anticoagulanti non eparinici. La trasfusione di piastrine dovrebbe essere evitata;
• Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ai sintomi e ai segni di tromboembolia e trombocitopenia in modo da poter trattare prontamente le persone colpite in linea con le linee guida disponibili;
• Non ci sono attualmente evidenze che suggeriscono una premedicazione da somministrata prima del vaccino per evitare trombocitopenia o eventi trombotici;
• Gli operatori sanitari dovrebbero informare i vaccinati che devono consultare un medico se sviluppano:
  • sintomi neurologici nuovi e insoliti come mal di testa grave e persistente e visione offuscata
  • sintomi o segni di coaguli di sangue come mancanza di respiro, dolore toracico, dolore o gonfiore alle gambe o dolore addominale persistente
  • petecchie
• I benefici del vaccino continuano a superare i rischi per le persone che lo ricevono. Il vaccino è efficace nel prevenire COVID-19 e ridurre il ricovero e la morte.
• I pazienti con una precedente storia di coaguli di sangue o con una storia di trombofilia devono continuare a essere vaccinati.
• Le autorità nazionali possono fornire ulteriori indicazioni sull’introduzione del vaccino in base alla situazione nel proprio paese.

Riferimenti sitografici

1. Nota Informativa Importante su VAXZEVRIA/COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-vaxzevria/covid-19-vaccine-astrazeneca

2. Statement From The Isth On Reports Indicating Blood Clots Associated With The Astrazeneca Vaccine. Disponibile al link: https://www.isth.org/news/559981/Statement-from-the-ISTH-on-Reports-Indicating-Blood-Clots-Associated-With-the-AstraZeneca-Vaccine-.htm

3. Diagnosi e gestione della trombosi correlata al vaccino in seguito alla vaccinazione AstraZeneca COVID-19: dichiarazione di orientamento del GTH (Germania). Disponibile al link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822348/

4. Linee guida prodotte dall'Expert Hematology Panel (EHP) incentrate sulla sindrome di trombosi e trombocitopenia che si verificano dopo la vaccinazione contro il coronavirus (Regno Unito). Disponibile al link: https://b-s-h.org.uk/media/19512/guidance-version-10-on-mngmt-of-thrombosis-with-thrombocytopenia-occurring-after-c-19-vaccine_20210401.pdf

5. Trombocitopenia immunitaria protrombotica indotta da vaccino (VIPIT) (Canada). Disponibile al link: https://thrombosiscanada.ca/wp-uploads/uploads/2021/04/51.-Vaccine-induced-prothrobotic-immune-thrombcytopenia_02April2021-1.pdf

EMERGENZA COVID-19: EMA avvia la revisione di VIR-7831 per il trattamento dei pazienti con COVID-19

Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha avviato la revisione dei dati sull’uso dell’anticorpo monoclonale VIR-7831 (noto anche come GSK4182136) per il trattamento dei pazienti con COVID-19, sviluppato da GlaxoSmithKline (GSK) e Vir Biotechnology (VIR) [1].

La decisione di avviare la revisione si basa sui risultati preliminari dello studio COMET-ICE (COVID-19 Monoclonal anticorpo Efficacy Trial – Intent to Care Early) che ha valutato efficacia e sicurezza di VIR-7831 in monoterapia per il trattamento iniziale di COVID-19 in pazienti ad alto rischio di ospedalizzazione [2].

VIR-7831 (GSK4182136) è un anticorpo monoclonale che agisce contro il SARS-CoV-2, progettato per legarsi alla proteina spike del SARS-CoV-2, riducendo la capacità del virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. Si prevede che questo medicinale ridurrà la necessità di ricovero ospedaliero nei pazienti affetti da COVID-19.

I risultati dell’analisi hanno dimostrato una riduzione dell’85% dell’ospedalizzazione o della morte in coloro che hanno ricevuto VIR-7831 rispetto al placebo (endpoint primario dello studio). Il CHMP esaminerà i dati relativi alla capacità del medicinale di prevenire il ricovero e la morte in pazienti affetti da COVID-19 non ricoverati in ospedale che non richiedono ossigenoterapia supplementare. In aggiunta, valuterà se VIR-7831 rispetta gli usuali standard di sicurezza e qualità.

In attesa dell’avvio di una rolling review più completa, la revisione in corso dell’EMA fornirà il parere condiviso degli esperti dell’UE alle autorità nazionali che, sulla base di dati concreti, possono decidere sull'uso precoce del medicinale, prima di un’eventuale domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC).

L’EMA renderà noto l’esito della valutazione una volta conclusa.

Bibliografia

1. AIFA - EMA avvia la revisione di VIR-7831 per il trattamento dei pazienti con COVID-19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/ema-avvia-la-revisione-di-vir-7831-per-il-trattamento-dei-pazienti-con-covid-19

2. Clinicaltrials.gov - NCT04545060. Disponibile al link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04545060

EMERGENZA COVID-19: sicurezza vaccino Johnson&Johnson negli Stati Uniti e in Unione Europea

In data 13/04/2021, la Food and Drug Administration (FDA), in accordo ai Centers for Disease Control and Prevention (CDC), hanno raccomandato la sospensione temporanea, come misura cautelativa, dell’uso del vaccino anti COVID-19 di Johnson&Johnson (Janssen) a causa di alcuni casi segnalati di trombosi dei seni venosi cerebrali sui quali le Agenzie stanno indagando [1]. Su 6,8 milioni di dosi somministrate fino ad 12 Aprile 2021 negli Stati Uniti, si sono verificati sei casi gravi di coaguli di sangue accompagnati da trombocitopenia in donne di età compresa tra 18 e 48 anni, tra 6 e 13 giorni dopo la vaccinazione. Pertanto, il trattamento di questo specifico tipo di coaguli è differente dal trattamento tipicamente previsto a base dell’anticoagulante eparina. In questi pazienti la somministrazione di eparina può essere pericolosa.
La CDC ha fissato per domani 14 aprile 2021 una riunione con l’Advisory Committee on Immunization Practices per una valutazione più approfondita dei casi. L’agenzia statunitense ha dichiarato che, sebbene la frequenza di questi eventi tromboembolici sembra essere estremamente rara, questa “pausa della somministrazione a scopo estremamente cautelativo” si è resa necessaria, in attesa di maggiori informazioni, per la tutela della popolazione al fine di garantire che gli operatori sanitari siano consapevoli della potenziale comparsa di questi eventi avversi, siano pronti a riconoscerli e a gestirli adeguatamente.

L’agenzia, inoltre, raccomanda

•  alle persone che hanno ricevuto il vaccino di Janssen di porre attenzione ai seguenti sintomi, forte mal di testa, dolore addominale, dolore alle gambe o affanno, che possono manifestarsi entro tre settimane dalla vaccinazione, e per i quali devono contattare il proprio medico;
• -agli operatori sanitari di segnalare gli eventi avversi al Vaccine Adverse Event Reporting System su https://vaers.hhs.gov/reportevent.html.

A breve CDC e FDA forniranno ulteriori informazioni e risponderanno alle domande in una conferenza stampa sul canale YouTube della FDA.

Il vaccino COVID-19 di Janssen, contenente Adenovirus di tipo 26 che codifica per la glicoproteina spike di SARS-CoV-2, è attualmente utilizzato solo negli Stati Uniti, con autorizzazione all’uso di emergenza, mentre, autorizzato in data 11 marzo 2021 nei paesi dell’UE, non è ancora stato lanciato sul mercato in nessuno Stato membro (si prevede nelle prossime settimane).
Tuttavia, in data 09/04/2021, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha comunicato che ilPharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) sta indagando su quattro casi gravi di coaguli di sangue insoliti con piastrinopenia verificatisi dopo la vaccinazione con il suddetto vaccino: uno riportato in uno studio clinico e tre casi provenienti dalla campagna vaccinale negli Stati Uniti, uno dei quali è stato fatale.

Il PRAC ha avviato la revisione di questo “segnale di sicurezza” per valutare le segnalazioni di eventi tromboembolici (formazione di coaguli di sangue, con conseguente ostruzione di un vaso) nelle persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 Janssen, a conclusione della quale deciderà se può essere necessaria un’azione regolatoria, quale l’aggiornamento delle informazioni sul prodotto.

Riferimenti sitografici

1. FDA – Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine

2. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 6-9 April 2021 | European Medicines Agency. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-6-9-april-2021