Farmaci anti-HIV e gravidanza: uno studio conferma l’efficacia e la sicurezza di dolutegravir e tenofovir alafenamide fumarato nelle pazienti gestanti.

L’HIV è un virus a RNA appartenente alla famiglia dei retrovirus in grado di provocare immunodepressione agendo a livello dei linfociti T di tipo CD4. L'HIV si trasmette tramite rapporti sessuali non protetti e contatto con il sangue. È stata dimostrata, inoltre, una possibile trasmissione tra madre e bambino durante la gravidanza, il parto e l'allattamento al seno [1, 2].

Negli ultimi anni, per contrastare la tendenza del virus HIV a mutare è stata prevista come strategia terapeutica la somministrazione contemporanea di più farmaci antiretrovirali (terapia combinata).

Nel 2018 le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) hanno sostituito efavirenz (EFV) con dolutegravir (DTG), potente inibitore dell'integrasi, per il trattamento di prima linea dell’HIV negli adulti, anche in gravidanza. Inoltre, l'OMS ha raccomandato l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato (TDF), insieme alla lamivudina o emtricitabina (FTC) come componente della terapia antiretrovirale di prima linea. Anche tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è stato raccomandato nei regimi di trattamento dell'HIV di prima linea a livello globale dopo aver mostrato pari efficacia al TDF nel trattamento dell'HIV, con una minore tossicità renale e ossea e costi di produzione inferiori.

Secondo i dati dell'OMS  ogni anno sono circa 1,3 milioni le donne affette da HIV-1 che rimangono incinte in tutto il mondo [1]. Durante la gravidanza la terapia antiretrovirale è fondamentale, sia per la salute materna che per la prevenzione della trasmissione della malattia nel bambino. Sfortunatamente, i dati di efficacia e sicurezza in gravidanza sono scarsi per la maggior parte degli antiretrovirali.

Sulla rivista scientifica Lancet sono stati pubblicati i risultati dello studio IMPAACT 2010/VESTED, condotto allo scopo di confrontare l'efficacia virologica e la sicurezza di differenti regimi terapeutici antiretrovirali per il trattamento dell’HIV in gravidanza [3].

In particolare, tale studio aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza dei tre possibili regimi antiretrovirali iniziati in gravidanza: dolutegravir + emtricitabina / tenofovir alafenamide fumarato (DTG+FTC/TAF), dolutegravir + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (DTG+FTC/TDF) e efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF).

Per questo studio di fase 3, multinazionale, randomizzato, in aperto, a partire dal 2018 sono state arruolate un totale di 643 donne con infezione da HIV e in gravidanza, provenienti da un totale di nove Stati (Botswana, Brasile, India, Sud Africa, Tanzania, Tailandia, Uganda, Usa e Zimbabwe). Le pazienti, in un range gestazionale compreso fra le 14 e le 28 settimane di gravidanza, sono state randomizzate in rapporto 1:1:1 per ricevere una delle seguenti combinazioni farmacologiche: DTG+FTC/TAF, DTG+FTC/TFD o EFV/FTC/TDF.

Le caratteristiche mediane delle pazienti all’arruolamento erano 22 settimane di gestazione, carica virale (HIV RNA) di 903 copie/ml e conta dei CD4 circolanti di 466 cellule/μl. Dai risultati è emerso che al momento del parto, le donne dei gruppi di trattamento con dolutegravir (n=395, 98%) avevano mostrato una soppressione virale significativamente più elevata rispetto alle donne in trattamento con efavirenz (n=182; 91%; p=0,005). Inoltre, un numero significativamente inferiore di partecipanti nel gruppo DTG+FTC/TAF (dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato) ha avuto un esito avverso composito della gravidanza rispetto a quelli nel gruppo DTG+FTC/TDF (dolutegravir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) (p=0,043) o il gruppo EFV/FTC/TDF (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) (p=0,047). La proporzione di partecipanti o neonati con eventi avversi di grado 3 o superiore non differiva tra i tre gruppi. La percentuale di partecipanti che hanno avuto un parto pretermine è stata significativamente inferiore nel gruppo DTG+FTC/TAF (dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato) rispetto al gruppo EFV/FTC/TDF (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) (p=0,023). La mortalità neonatale è stata significativamente più alta nel gruppo EFV/FTC/TDF (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) rispetto al gruppo DTG+FTC/TAF (dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato) (p=0,19) o il gruppo DTG+FTC/TDF (dolutegravir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) (p=0,050).

In definitiva, i risultati di questo studio pubblicato su Lancet supportano l'uso di DTG e TAF in gravidanza. Infatti, regimi terapeutici contenenti dolutegravir (DTG+FTC/TAF e DTG+FTC/TDF), hanno mostrato un'efficacia virologica superiore al momento del parto rispetto alla combinazione EFV/FTC/TDF. Inoltre, DTG+FTC/TAF è stato associato ad una più bassa frequenza di eventi avversi correlati alla gravidanza e di morte neonatale [3].

RIFERIMENTI

$11.      Infezione da Hiv e Aids – Disponibile al link: https://www.epicentro.iss.it/aids/

$12.      Mother-to-child transmission of HIV disponibile al link: https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hiv/prevention/mother-to-child-transmission-of-hiv

$13.   Lockman, S., Brummel, S. S., Ziemba, L., Stranix-Chibanda, L., McCarthy, K., Coletti, A., Jean-Philippe, P., Johnston, B., Krotje, C., Fairlie, L., Hoffman, R. M., Sax, P. E., Moyo, S., Chakhtoura, N., Stringer, J. S., Masheto, G., Korutaro, V., Cassim, H., Mmbaga, B. T., João, E., … IMPAACT 2010/VESTED Study Team and Investigators (2021). Efficacy and safety of dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide fumarate or tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate HIV antiretroviral therapy regimens started in pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England), 397(10281), 1276–1292. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00314-7

Aggiornamento delle misure di minimizzazione dei rischi per donne in gravidanza o in età fertile che maneggiano o somministrano medicinali veterinari contenenti N-metil pirrolidone, eccipiente con proprietà teratogene.

Recentemente, il Comitato per i medicinali veterinari (CVMP) dell'Agenzia Europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato nuove misure di minimizzazione dei rischi associati all’esposizione all’ N-metil pirrolidone (NMP) per le donne in età fertile che maneggiano o entrano in contatto con i medicinali veterinari che contengono tale eccipiente [1]. 

Il CVMP è uno dei sette Comitati di cui si avvale l’EMA e che svolge un ruolo fondamentale nell'autorizzazione dei medicinali veterinari nell'Unione europea (UE).  Tale Comitato è responsabile non solo di condurre la valutazione iniziale delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio a livello di UE, ma anche del monitoraggio della sicurezza dei medicinali veterinari già in commercio [2].

L’ N-metil pirrolidone (NMP) è un eccipiente utilizzato in diversi medicinali veterinari autorizzati in UE e indicati per il trattamento di animali da compagnia o animali di allevamento di grossa taglia [1]. Ad esempio, tale eccipiente è presente in diverse formulazioni di medicinali veterinari comunemente utilizzati per il trattamento delle infezioni da zecche, trattamento e prevenzione di infestazione da pulci o per prevenire le punture di flebotomi, zanzare e mosche in cani e gatti. Tra questi vi sono prodotti ad applicazione topica, inclusi shampoo, spray, spot-on, soluzioni antiparassitarie e pour-on, ma anche soluzioni per infusione e concentrati per soluzioni orali da usare nell’acqua da bere di animali o soluzioni per il trattamento dei pesci.

Studi di laboratorio hanno dimostrato che NMP ha effetti feto-tossici nei ratti e nei conigli. L’ NMP risulta quindi teratogeno, ovvero capace di causare malformazioni congenite in seguito all'esposizione durante la gravidanza negli animali da laboratorio. Ad eccezione di alcuni prodotti spot-on per cani, non ci sono ad oggi evidenze circa la sicurezza dell’NMP in altri animali durante le fasi di gravidanza, allattamento, ovodeposizione o in animali destinati alla riproduzione.

Alla luce di ciò,  non si può escludere la possibilità di rischi per la prole di animali trattati con questi medicinali. Allo stesso modo, esiste la possibilità che l'NMP possa causare malformazioni congenite nei figli di donne che maneggiano o entrano in contatto durante la gravidanza con medicinali veterinari contenenti NMP.

In seguito ad una revisione di tutti i dati disponibili e alla valutazione dei rischi per gli utilizzatori  dei medicinali veterinari contenenti NMP sono state effettuate ulteriori raccomandazioni da parte del CVMP per ridurre al minimo i rischi.

In particolare suggerisce che, qualora questo eccipiente sia superiore ad una certa soglia consentita, le donne in corso di gravidanza non debbano somministrare o maneggiare farmaci veterinari contenenti tale eccipiente. Inoltre, per le donne in età fertile è raccomandata la massima cautela e l’osservanza di alcune precauzioni, come l’uso di guanti, specialmente per le formulazioni spray, spot-on, shampoo e concentrati per soluzioni orali.

Altre raccomandazioni sono volte a salvaguardare gli animali che dovrebbero assumere o essere trattati con medicinali contenenti NMP. In assenza di studi che ne dimostrino l’utilizzo sicuro nella specie in oggetto nel corso di gravidanza, allattamento o deposizione o destinati all’allevamento, la somministrazione agli animali che si trovano in queste condizioni dovrebbe avvenire solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio da parte del veterinario.

A tal fine, le informazioni sul prodotto devono specificare anche le quantità precise di NMP contenute in tali medicinali.

Le informazioni sul prodotto dei medicinali veterinari contenenti NMP sono in fase di aggiornamento con le nuove raccomandazioni e avvertenze [1].

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.      https://www.ema.europa.eu/en/medicines/veterinary/referrals/veterinary-medicinal-products-containing-n-methyl-pyrrolidone-excipient

$12.      Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP) | European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/committees/committee-veterinary-medicinal-products-cvmp.

Adolescenti e dermatite atopica : upadacitinib si conferma efficace e sicuro

In data 05/04/2023 è stata emanata una determina (n. DG/63/2023) dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) volta all’aggiornamento della scheda di prescrizione cartacea per i farmaci JAKinibitori (abrocitinib, upadacitinib) nel trattamento della dermatite atopica.
Questa è una malattia complessa e multifattoriale che può interessare diverse parti del corpo, tra cui il collo, gomiti, ginocchia, mani, piedi, viso e cuoio capelluto. Il prurito forte e incessante può avere un notevole impatto sulla qualità di vita dei pazienti affetti da dermatite atopica, causando difficoltà di concentrazione, perdita di sonno, stanchezza e difficoltà lavorative [1].           
Upadacitinib, il principio attivo della specialità medicinale Rinvoq^®, è un farmaco immunosoppressore, ossia che riduce l’attività del sistema immunitario. In particolare, agisce da inibitore selettivo e reversibile di alcuni enzimi intracellulari noti come Janus chinasi (JAK), che sono coinvolti nella via di segnalazione delle citochine, svolgendo ruoli chiave nel controllo della risposta immunitaria.
Per questa ragione Rinvoq^® è indicato per il trattamento di numero patologie di natura immunitaria, quali artrite reumatoide o psoriasica, spondiloartrite assiale o anchilosante, malattia di Crohn, colite ulcerosa e, appunto, dermatite atopica.        

In particolare, come emerge dal Rapporto Pubblico Europeo di Valutazione (EPAR) pubblicato sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), l’upadacitinib può essere somministrato, per via orale, ad adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età che presentano una dermatite atopica da moderata a grave [2].          
A supporto di ciò, in data 13/04/2023, è stato pubblicato un articolo sulla rivista scientifica internazionale Jama Dermatology il cui obiettivo è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave, anche negli adolescenti, descritte da 3 studi multicentrici di fase 3 randomizzati, controllati, in doppio cieco (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 e AD UP). Nello specifico, l’analisi è stata condotta su 562 adolescenti di cui 189 sono stati randomizzati negli studi MEASURE UP 1, 180 in MEASURE UP 2 e 183 in AD UP.  Ai partecipanti veniva somministrato per via orale, una volta al giorno, upadacitinib 15mg o 30 mg, versus solo placebo (MEASURE UP 1  e MEASURE UP 2) o corticosteroidi topici (AD UP) per 16 settimane.

In MEASURE UP  1, MEASURE UP 2 e AD Up, rispettivamente, il 95% degli adolescenti hanno ottenuto un miglioramento di almeno il 75% nell'Eczema Area and Severity Index alla settimana 16 con upadacitinib 15 mg e upadacitinib 30 mg rispetto al placebo.
Allo stesso modo, una percentuale maggiore di adolescenti trattati con upadacitinib ha ottenuto un punteggio Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis di 0 o 1 alla settimana 16 e miglioramenti nella qualità della vita con upadacitinib rispetto al placebo. Upadacitinib è stato generalmente ben tollerato negli adolescenti.            
Upadacitinib ha dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo dei parametri relativi all’estensione, intensità e gravità dei segni e sintomi della dermatite atopica (EASI-75; IGA 0/1, % BSA, SCORAD), nonché di quelli relativi ai sintomi maggiormente impattanti, quali il prurito, e la qualità della vita correlata alla salute in una percentuale maggiore di adolescenti rispetto al placebo [3].   
Le reazioni avverse più comunemente riportate (³ 2% dei pazienti) con upadacitinib 15 mg o 30 mg sono state infezione delle vie respiratorie superiori (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefalea (6,3%), innalzamento dei livelli di CPK (5,5%), tosse (3,2%), follicolite (3,2%), dolore addominale (2,9%), nausea (2,7%), neutropenia (2,3%), piressia (2,1%) e influenza (2,1%).
La data della prima autorizzazione di tale farmaco in Europa risale al 16 Dicembre 2019 e nonostante i risultati ottenuti siano stati ben accolti si attendono i dati sulla sicurezza a lungo termine.

Riferimenti bibliografici

[1] Eichenfield, L. F., Tom, W. L., Chamlin, S. L., Feldman, S. R., Hanifin, J. M., Simpson, E. L., Berger, T. G., Bergman, J. N., Cohen, D. E., Cooper, K. D., Cordoro, K. M., Davis, D. M., Krol, A., Margolis, D. J., Paller, A. S., Schwarzenberger, K., Silverman, R. A., Williams, H. C., Elmets, C. A., Block, J., … Sidbury, R. (2014). Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology, 70(2), 338–351. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2013.10.010  
[2] https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/rinvoq-epar-medicine-overview_it-0.pdf
[3]Paller, A. S., Ladizinski, B., Mendes-Bastos, P., Siegfried, E., Soong, W., Prajapati, V. H., Lio, P., Thyssen, J. P., Simpson, E. L., Platt, A. M., Raymundo, E. M., Liu, J., Calimlim, B. M., Huang, X., Gu, Y., Hu, X., Yang, Y., Su, J. C., Zheng, M., Yamamoto-Hanada, K., … Irvine, A. D. (2023). Efficacy and Safety of Upadacitinib Treatment in Adolescents With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Analysis of the Measure Up 1, Measure Up 2, and AD Up Randomized Clinical Trials. JAMA dermatology, e230391. Advance online publication. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2023.0391

EMA raccomanda il primo vaccino per proteggere gli anziani dall'infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV)

In data 26/04/2023, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha espresso parere favorevole circa il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per il medicinale Arexvy, il primo vaccino ricombinante adiuvato per la prevenzione della malattia del tratto respiratorio inferiore (LRTD), causata dal virus respiratorio sinciziale (RSV), negli adulti di età pari o superiore a 60 anni. L’azienda richiedente per questo medicinale è GlaxoSmithkline Biologicals SA [1].

RSV è un virus respiratorio molto comune, che causa ogni anno circa 250.000 ricoveri e 17.000 decessi in persone di età pari o superiore a 65 anni. Nella maggior parte dei casi, i sintomi dell’infezione da RSV sono lievi, simili ad un comune raffreddore, e regrediscono entro una o due settimane, ad eccezione delle persone più vulnerabili, come gli anziani e i pazienti con malattie polmonari, cardiache o diabete, per le quali l’infezione da RSV può portare a conseguenze più gravi.

Il principio attivo di Arexvy è RSVPreF3, una versione ingegnerizzata della glicoproteina di superficie di fusione di RSV, essenziale affinché il virus infetti l’organismo e bersaglio principale degli anticorpi generati per combattere l'infezione. RSVPreF3 è combinata con l’adiuvante AS01, una sostanza in grado di rafforzare la risposta dell’organismo al vaccino. Pertanto, in seguito a vaccinazione, il sistema immunitario genererà anticorpi specifici e cellule T che aiuteranno a prevenire l'infezione da RSV. Gli eventi avversi più comunemente associati alla somministrazione del vaccino Arexvy sono lievi e comprendono dolore al sito di iniezione, affaticamento, mialgia, mal di testa e artralgia [2].

Arexvy è stato valutato dall’EMA mediante procedura accelerata, in quanto la prevenzione dell'infezione da RSV nella popolazione anziana è considerata rilevante per la salute pubblica. In particolare, il parere del CHMP dell'EMA si basa sui dati di uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 25.000 adulti in 17 Paesi. I risultati hanno mostrato una protezione stimata dell'83% contro l'LRTD da RSV, per almeno 6 mesi. Lo studio è ancora in corso e sarà utilizzato per valutare l'efficacia di una singola dose di Arexvy in più stagioni e per monitorarne il profilo di sicurezza.

Il parere positivo adottato dal CHMP è un passo importante per garantire l’accesso ai pazienti di tale vaccino. Il parere, infatti, sarà ora inviato alla Commissione europea che adotterà una decisione circa il rilascio dell’AIC. Tutte le decisioni di prezzo e rimborso, invece, saranno prese da ciascuno Stato membro, tenendo conto del potenziale utilizzo di questo medicinale nel contesto del sistema sanitario nazionale di quel Paese [1].

Referenze

$11.       https://www.ema.europa.eu/en/news/first-vaccine-protect-older-adults-respiratory-syncytial-virus-rsv-infection

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/arexvy