EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica il quinto report sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19

In data 10 Giugno 2021, è stato pubblicato dall’Agenzia Italiana del Farmaco il quinto report sulle attività di vaccinovigilanza relative ai vaccini anti-COVID-19 autorizzati in Italia, Comirnaty, prodotto da Pfizer/BioNTech, Vaxzevria, commercializzato da AstraZeneca, Vaccino Moderna, prodotto da Moderna e Vaccino Janssen, prodotto dalla Johnson&Johnson, e somministrati tra il 27/12/2020 e il 26/05/2021 [1].

Nel periodo di analisi, sono state riportate nel database italiano di farmacovigilanza (Rete Nazionale di Farmacovigilanza - RNF) 66.258 segnalazioni di reazioni avverse a vaccino anti-COVID-19 (n=47.631, 71,8% Comirnaty; n=15.878, 24% Vaxzevria; n=2.564, 3,9 % Vaccino Moderna; n=171, 0,3% Vaccino Janssen) su un totale di 32.429.611 dosi somministrate (n=22.285.723, 68,7% Comirnaty; n=6.739.596, 20,8% Vaxzevria; n=2.901.137, 9% Vaccino Moderna e n=503.155, 1,5% Vaccino Janssen). Indipendentemente dal tipo di vaccino e dalla dose somministrata, sono state inserite 204 segnalazioni ogni 100.000 vaccini effettuati [2].

Il maggior numero di segnalazioni riguarda il vaccino Pfizer/BioNTech Comirnaty (71,8%) seguito dal vaccino Vaxzevria (24%) e il vaccino Moderna (3,9%), mentre il vaccino Janssen risulta poco segnalato - ancora poco utilizzato (0,3%).

Come già descritto nel report precedente [3], si registra un incremento del numero di segnalazioni di minor entità (+18%) rispetto al considerevole aumento del numero di somministrazioni (+78%), che ha evidenziato un effetto plateau, attribuibile verosimilmente alle maggiori conoscenze del profilo di sicurezza dei vaccini.

L’età media delle persone che hanno manifestato un evento avverso è 48 anni; il tasso di segnalazione è maggiore e relativamente costante nelle fasce di età più giovani (fino a 60 anni), per poi diminuire nelle fasce d’età più avanzate, in linea con quanto riportato negli studi clinici pre-autorizzativi. Complessivamente, sono state riportate 11 segnalazioni relative a 9 neonati, con età tra i 20 giorni e i 18 mesi, allattati da madri vaccinate. Gli eventi avversi riportati, di natura lieve, si sono risolti completamente o sono miglioranti al momento della segnalazione. In due di questi casi, la sintomatologia (irritabilità e inappetenza o pianto e nervosismo) è stata riportata sia dopo la prima che dopo la seconda dose della somministrazione del vaccino nella mamma in allattamento.

Nel periodo in esame le segnalazioni in oggetto sono riferite prevalentemente al genere femminile (74%, tasso di segnalazione 272/100.000 dosi somministrate) rispetto al maschile (25%, tasso di segnalazione 116/100.000). Tale andamento è osservabile anche negli altri Paesi europei. La differenza di genere è solo in minima parte attribuibile a una diversa esposizione ai vaccini e necessita di essere ulteriormente approfondita in relazione a eventuali fattori psico-sociali (maggiore predisposizione delle donne alla segnalazione) o biologici (diversa predisposizione alle reazioni avverse). Inoltre, dall’analisi dei dati, si evidenzia che circa l’80% delle segnalazioni proviene da operatori sanitari, prevalentemente medici (42%) e farmacisti (21%), mentre circa il 20% da paziente/cittadino. Il 97% circa di queste segnalazioni è di tipo spontaneo.

Come riportato nei precedenti Rapporti, indipendentemente dal vaccino, dalla dose e dalla tipologia di evento, la reazione si è verificata nella maggior parte dei casi (83% circa) nella stessa giornata della vaccinazione o il giorno successivo e solo più raramente l’evento si è verificato oltre le 48 ore successive.

La maggior parte degli eventi avversi segnalati fino al 26/05/2021 sono classificati come non gravi (89,4%) corrispondenti a un tasso di segnalazione di 183/100.000 dosi somministrate, mentre il 10,4% delle segnalazioni riportava un evento grave (tasso di segnalazione 21/100.000), principalmente indicato come “altra condizione clinicamente rilevante” (6,5%). Nello 0,5% dei casi gravi l’evento ha messo in pericolo la vita e nello 0,5% ha provocato il decesso. Inoltre, nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse hanno avuto un esito favorevole, ovvero si sono risolte completamente o la sintomatologia è migliorata.

La valutazione del ruolo causale dei vaccini nelle segnalazioni gravi, per determinare la probabilità con cui un vaccino e un evento temporalmente associato siano legati da un rapporto di causalità in base alle prove disponibili, è attualmente in corso a livello europeo. Al 26/05/2021, il nesso di causalità secondo l’algoritmo redatto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS (World Health Organization - WHO) è stato inserito nel 74% delle segnalazioni di eventi avversi gravi (5.087/6.891). Complessivamente, il 49% di tutte le segnalazioni gravi valutate (2.477/5.087) è correlabile alla vaccinazione, il 32% (1.617/5.087) è indeterminato, il 17% (877/5.087) è non correlabile e il 2% (116/5.087) inclassificabile.

Relativamente al tipo di evento, le reazioni avverse sono state raggruppate in base alla Classificazione per Organi e Sistemi (System Organ Class-SOC). Nel periodo in esame, per quanto riguarda il vaccino Comirnaty, il 33% dei casi segnalati ha manifestato eventi appartenenti alla SOC “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, in particolare febbre, dolore in sede di iniezione, stanchezza/astenia, brividi e malessere generale, il 18% disturbi compresi tra le “Patologie del sistema nervoso”, quali cefalea, parestesie agli arti e sonnolenza, il 17% reazioni che rientrano in “Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo” quali mialgie, artralgie e dolore muscoloscheletrico e il 9% eventi quali e nausea, diarrea e vomito, afferenti alle “Patologie gastrointestinali”. Una distribuzione simile degli eventi è stata riportata anche per il Vaccino Moderna (40% “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, 35% “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”, 32% “Patologie del sistema nervoso” e 25% “Patologie gastrointestinali”). Inoltre, è stata evidenziata una distribuzione simile per il vaccino Vaxzevria (39% “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, 32% “Patologie del sistema nervoso” e 16% “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”) e per il vaccino Jannsen (34% “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione”, 18% “Patologie del sistema nervoso” e 12,5% “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo”).

Per tutti i vaccini le reazioni avverse gravi correlabili più frequentemente segnalate configurano un quadro di sindrome simil-influenzale con sintomatologia intensa, più frequente dopo la seconda dose dei vaccini a mRNA e dopo la prima dose di Vaxzevria. Il tasso di segnalazione delle trombosi venose intracraniche e in sede atipica in soggetti vaccinati con Vaxzevria è in linea con quanto osservato a livello europeo (1 caso ogni 100.000 prime dosi somministrate, nessun caso dopo seconda dose), prevalentemente in persone con meno di 60 anni.

I tassi di segnalazione degli eventi gravi dei singoli vaccini sono 18 (Comirnaty), 13 (Moderna), 36 (Vaxzevria) e 4,6 (Janssen) ogni 100.000 dosi somministrate. La distanza temporale fra la somministrazione del vaccino e la comparsa degli eventi avversi gravi segue un andamento simile a quanto riportato per tutte le segnalazioni ricevute.

Nel periodo in esame, relativamente alla distribuzione per numero di dose, circa il 32% del totale delle dosi somministrate è stato utilizzato per completare il ciclo vaccinale (seconde dosi), prevalentemente con il vaccino Comirnaty. Non sono state osservate sostanziali differenze dei tassi di segnalazione fra la 1° e la 2° dose dei vaccini Comirnaty e Moderna, che risultano in linea con il tasso cumulativo. Per il vaccino Vaxzevria, invece, il tasso di segnalazione relativo alla 2° dose è significativamente inferiore a quello relativo alla 1° dose, verosimilmente in relazione al minor numero di seconde dosi somministrate di questo vaccino alla data del 26/05/2021.

Infine, sono stati riportati nel periodo d’analisi 328 casi con esito fatale dopo vaccinazione COVID-19, per un tasso di segnalazione pari a 1/100.000 dosi somministrate, relativi principalmente a soggetti di genere femminile (53,4%) e con un’età media di 78,6 anni. La maggior parte delle segnalazioni (n=213, tasso per 100.000 dosi: 0,96) era riferita a Comirnaty, seguito da Vaccino Moderna (n=58, 1,99), Vaxzevria (n=53, 0,79) e Janssen (n=4, 0,79).

Il differente tasso di segnalazione di eventi con esito fatale è in larga parte dipendente dal diverso target di popolazione esposta ai singoli vaccini. I tassi sono in diminuzione per i tre vaccini già in uso rispetto alla precedente analisi, così come il tasso globale. I casi corredati di informazioni dettagliate e complete riportano cause alternative al vaccino, in particolare complicanze di patologie intercorrenti o pregresse, in soggetti con fragilità cliniche e politerapia, che rendono complessa la valutazione della causa di morte e del rapporto di causalità.

L’applicazione dell’algoritmo dell’OMS ha evidenziato per il 57,8% dei casi un nesso di causalità non correlabile, per il 36,9% un nesso di causalità indeterminato, mentre per il 3,6% un nesso di causalità inclassificabile per mancanza di informazioni necessarie all’applicazione dell’algoritmo Soltanto in quattro casi (1,8% del totale), la causalità è risultata correlabile.

Bibliografia

1. Agenzia Italiana del Farmaco. Farmacovigilanza su vaccini COVID-19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/farmacovigilanza-vaccini-covid-19

2. Agenzia Italiana del Farmaco. Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19 - Rapporto numero 5 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/05/2021. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_5.pdf

3. CRFV Regione Campania.EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica il quarto report sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19. Disponibile al link:

http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1143:emergenza-covid-19-aifa-pubblica-il-quarto-report-sulla-sorveglianza-dei-vaccini-covid-19&catid=72&Itemid=485&lang=it

COMUNICATO FDA: approvazione con procedura accelerata di aducanumab (Aduhelm®) per il trattamento dei pazienti con Alzheimer

In data 07 giugno 2021, la FDA ha approvato con procedura accelerata aducanumab (Aduhelm^®) per il trattamento dei pazienti con Malattia di Alzheimer (AD).

L’AD in Europa rappresenta il 54% di tutte le demenze con una prevalenza nella popolazione ultrasessantacinquenne del 4,4%. La prevalenza di questa patologia aumenta con l’età e risulta maggiore nelle donne, che presentano valori che vanno dallo 0,7% per la classe d’età 65-69 anni al 23,6% per le ultranovantenni, rispetto agli uomini i cui valori variano rispettivamente dallo 0,6% al 17,6%. Il tasso di incidenza annuale è pari a 0,9 casi per 1.000 anni-persona nella fascia d’età compresa tra i 65 e i 69 anni a 20 casi in quella con età maggiore di 90 anni [1].

L’AD è caratterizzata dalla deposizione di placche amiloide-β (Aβ) e grovigli neurofibrillari nel cervello, accompagnata da disfunzione sinaptica e neurodegenerazione [2].

In particolare, secondo l’ipotesi della cascata amiloide, l’accumulo di Aβ, risultante da uno squilibrio tra la produzione di Aβ e la clearance nel cervello, sia il principale driver della patogenesi dell’AD [3,4]. L’Aβ, un peptide generato dalla scissione enzimatica sequenziale della proteina precursore dell’amiloide (APP), esiste in diverse isoforme, tra cui Aβ40 e Aβ42. Questi peptidi monomerici hanno la tendenza ad aggregarsi in oligomeri di peso molecolare più elevato, che possono transitare in fibrille insolubili che si depositano nel cervello come placche amiloidi [5]. La deposizione di placche Aβ avviene molto prima di qualsiasi sintomo clinico e fino a 20 anni prima dell’inizio della demenza [6, 7].

Evidenze scientifiche hanno oramai dimostrato che la deposizione delle placche Aβ è la causa primaria della disfunzione sinaptica e della successiva neurodegenerazione, caratteristica alla base della progressione di questa patologia [3].

Aducanumab, un anticorpo monoclonale umano anti-Aβ che mira selettivamente alle forme aggregate di Aβ, inclusi oligomeri solubili e fibrille insolubili, è il primo farmaco approvato per il trattamento dei pazienti affetti da AD dal 2003 ed è la prima terapia che ha come target la placca Aβ. Studi preclinici nei topi Tg2576 hanno dimostrato la penetrazione cerebrale e il coinvolgimento target di aducanumab, che porta a una riduzione del carico di amiloide cerebrale [8].

L’approvazione di aducanumab da parte di FDA fa seguito ai risultati di 3 diversi studi clinici che hanno arruolato in totale 3,482 pazienti [3,9,10]. Gli studi erano di dose-range in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo in pazienti affetti da malattia di Alzheimer.

I pazienti che hanno ricevuto il trattamento hanno avuto una significativa riduzione dose e tempo-dipendente della placca Aβ, mentre i pazienti nel braccio di controllo non hanno avuto riduzione della placca. La placca Aβ è stata quantificata utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) per stimare i livelli cerebrali in un composito di regioni del cervello che si prevede siano ampiamente colpite dalla patologia dell'Alzheimer rispetto a una regione del cervello che dovrebbe essere risparmiata da tale patologia.

 I principali eventi avversi che si sono verificati durante gli studi clinici pre-approvazione sono estate anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), che si presenta più comunemente come gonfiore temporaneo in alcune aree del cervello e che di solito si risolve nel tempo e non causa sintomi, sebbene alcune persone possano presentare cefalea, confusione, vertigini, alterazioni della vista o nausea. Inoltre, alcuni pazienti hanno avuto reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e orticaria, diarrea e confusione/delirio/alterato stato mentale/disorientamento [11]. 

L’approvazione accelerata di aducanumab ha sollevato alcune polemiche a causa dell’opposizione della commissione indipendente di esperti dell’FDA e di altri esperti in materia di Alzheimer secondo i quali non ci sono prove sufficienti che dimostrino che il farmaco possa davvero aiutare i pazienti. Inoltre, vi sono alcune preoccupazioni circa gli eventi avversi a livello cerebrale che richiederanno un alto livello di attenzione e valutazione del paziente attraverso l’utilizzo della Risonanza magnetica nucleare. In base a quanto previsto per i farmaci approvati con procedura di approvazione accelerata, che permette ai pazienti affetti dalla malattia un accesso anticipato al trattamento, la FDA ha richiesto all’azienda produttrice Biogen di condurre un nuovo studio clinico randomizzato e controllato per verificare il beneficio clinico del farmaco. Se lo studio non riuscisse a verificare il beneficio clinico, la FDA potrebbe avviare un procedimento per ritirare l’approvazione del farmaco.

Bibliografia

1. Epidemiologia della demenza di alzheimer in Italia. https://www.epicentro.iss.it/ben/2005/febbraio/1#:~:text=La%20prevalenza%20di%20questa%20patologia,%25%20al%2017%2C6%25
   
2. Sevigny J, Chiao P, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6.
3. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297:353–356.
4. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992;256:184–185.
5. Hampel H., Shen Y., Walsh D.M., et al. Biological markers of amyloid beta-related mechanisms in Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2010;223:334–346. 
6. Villemagne V.L., Burnham S., et al. Amyloid ß deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer's disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:357–367.
7. Jack C.R., Jr., Wiste H.J., et al. Brain beta-amyloid load approaches a plateau. Neurology. 2013;80:890–896. 
8. Villemagne, V. L. et al. Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:357-367.
9. Budd-Haeberlein S. et al. EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer's Disease. Disponibile al link: https://investors.biogen.com/static-files/ddd45672-9c7e-4c99-8a06-3b557697c06f
10. Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, et al. The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016; 537: 50- 56.
11. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug

EMERGENZA COVID-19: news di aggiornamento dal PRAC su vaccini e terapie

Nell’ambito della riunione mensile del Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA) sui segnali di sicurezza provenienti dal monitoraggio dei farmaci e vaccini in commercio negli Stati Membri dell’Unione Europea, tenutasi lo scorso 7-10 Giugno [1], sono stato esaminati alcuni segnali di sicurezza relativi ai vaccini COVID-19 e alla terapia con remdesivir.

Vaxzevria e sindrome da aumentata permeabilità capillare

Il PRAC ha stabilito che le persone con storia di aumentata permeabilità capillare non devono essere vaccinate con Vaxzevria e che tale sindrome costituisce un possibile nuovo effetto indesiderato del vaccino. Pertanto, dovranno essere aggiornate le Informazioni sul Prodotto, insieme ad un’avvertenza per la sensibilizzazione dei pazienti e degli operatori sanitari su tale rischio [2]. Tali decisioni sono state assunte sulla base dei risultati ottenuti da una revisione approfondita di 6 casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare in persone precedentemente vaccinate con Vaxzevria. La maggior parte dei casi ha interessato le donne entro 4 giorni dalla vaccinazione e 3 delle persone colpite avevano già avuto in precedenza tale sindrome.

La sindrome da aumentata permeabilità capillare è una condizione molto rara e grave responsabile della fuoriuscita di liquidi dai capillari, con conseguente gonfiore agli arti, bassa pressione sanguigna, maggiore densità del sangue e bassi livelli ematici di albumina.Ulteriori casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare continueranno ad essere monitorati dal PRAC, il quale, in collaborazione con Astrazeneca, l’azienda produttrice del vaccino, cercherà anche di stabilire l’esatto meccanismo d’azione alla base dell’insorgenza di tale evento avverso. I pazienti devono essere adeguatamente informati sui segni e sintomi di tale condizione, al fine di evitare complicazioni. In particolare, i pazienti devono richiedere tempestivamente un intervento medico qualora manifestino, insieme alla sensazione di svenimento:

• rapido gonfiore delle braccia e delle gambe;
• aumento di peso improvviso.

L’EMA, tuttavia, informa i pazienti che ad oggi il numero dei casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare in persone che hanno ricevuto Vaxzevria è molto basso.

L’EMA, inoltre, fornisce indicazioni anche agli operatori sanitari, i quali devono essere consapevoli del rischio di recidiva della sindrome da aumentata permeabilità capillare e, pertanto, non devono somministrare Vaxzevria a chiunque abbia precedentemente sofferto di tale condizione. Poiché la sindrome da aumentata permeabilità capillare è una condizione molto rara e grave, nonché fatale se non trattata, gli operatori sanitari devono essere informati sui segni e sintomi di tale sindrome e intervenire tempestivamente qualora il paziente manifesti edema alle estremità o aumento di peso improvviso, associati a sensazione di svenimento [2].

 Sulla base di tali evidenze, le Informazioni sul Prodotto verranno aggiornate per includere la sindrome da aumentata permeabilità capillare come effetto indesiderato, con frequenza non nota, e come controindicazione nelle persone che hanno già manifestato in precedenza tale condizione. Una comunicazione diretta sarà inviata agli operatori sanitari (DHPC) che prescrivono, dispensano o somministrano il vaccino.

 Vaccini a mRNA e casi di miocardite e pericardite

 Lo scorso aprile il PRAC ha iniziato la revisione dei casi di miocardite e pericardite messi in evidenza dopo la vaccinazione con Comirnaty, dapprima, in Israele e, successivamente, in Europa [3].

 La miocardite e la pericardite sono patologie infiammatorie a carico del miocardio e del pericardio caratterizzate da infiltrazioni cellulari e da alterazione della funzione cardiaca. Il processo infiammatorio può essere mediato da infezioni virali, batteriche, protozoali o fungine, nonché da farmaci e da patologie sistemiche immuno-mediate. 

Come è stato osservato in Israele, tali infiammazioni cardiache colpiscono principalmente la popolazione giovane (maschi di età pari o inferiore ai 30 anni) e si manifestano con dolore toracico, affanno, dispnea e astenia. La diagnosi è molto complessa e prevede l’elettrocadiogramma, valutazione dell’alterazione dei biomarcatori cardiaci e compromissione della funzionalità del cuore. Sicuramente una biopsia endomiocardica può aiutare a identificare l’infezione cardiaca. Secondo uno studio israeliano, i casi di miocardite segnalati tra dicembre 2020 e maggio 2021 sono stati 275, su oltre 5 milioni di persone vaccinate. La maggior parte dei pazienti che hanno riscontrato un’infiammazione cardiaca ha trascorso non oltre quattro giorni in ospedale e il 95% dei casi è stato classificato come lieve [4].

Ad oggi sono necessarie ulteriori analisi per concludere se esista una relazione causale con i vaccini e il PRAC sta richiedendo dati aggiuntivi alle aziende che li commercializzano (Pfizer e Moderna). La conclusione della revisione è prevista per luglio. A tal proposito, il PRAC incoraggia tutti gli operatori sanitari a segnalare qualsiasi caso di miocardite o pericardite e altri eventi avversi nelle persone cui vengono somministrati vaccini a mRNA, Comirnaty e Moderna [1].

Veklury (remdesivir) e bradicardia sinusale

Il PRAC ha raccomandato una modifica alle Informazioni sul prodotto di Veklury (remdesivir) per includere la bradicardia sinusale (battito cardiaco più lento del solito) come reazione avversa di frequenza sconosciuta per questo medicinale [1].

Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle infezioni dai virus Ebola e di Marburg, è stato il primo trattamento approvato per la malattia da coronavirus 2019 negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva all’inizio del trattamento) [5]. Il suo meccanismo d’azione consiste nel bloccare l’enzima RNA polimerasi, fondamentale per la replicazione del virus all’interno delle cellule [6]. Dagli studi pre-registrativi è merso che l’effetto indesiderato più comune di remdesivir (> 1/10) nei volontari sani è un aumento dei livelli plasmatici di enzimi epatici, mentre nei pazienti affetti da COVID-19 è la nausea. 

Di notevole importanza sono gli eventi avversi che interessano il sistema cardiovascolare emersi nella reale pratica clinica durante il trattamento di pazienti con diagnosi di infezione da coronavirus e problemi respiratori importanti. In particolare, dopo l’inizio del trattamento farmacologico con remdesivir, i pazienti manifestavano ipotensione, prolungamento del tratto QT e bradicardia anche severe [6-8]. In letteratura scientifica sono riportati diversi studi clinici in cui si evince che l’uso di remdesivir è significativamente associato a un aumento del rischio di segnalare bradicardia e bradicardia grave rispetto all’uso con idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoidi. Nel dettaglio, su 2603 segnalazioni di eventi avversi da remdesivir in pazienti con COVID-19, 302 erano eventi cardiaci di cui 94 casi di bradicardia (31%); delle 94 segnalazioni l’80% sono risultate gravi e il 17% fatali. Rispetto a idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoidi, l’uso di remdesivir è stato associato ad un aumentato rischio di segnalazione di bradicardia (ROR 1,65; 95% CI 1,23-2,22) (4). Dalla pratica clinica e dagli studi emerge che l’evento bradicardia si risolve spontaneamente circa dopo 72 ore dalla sospensione della somministrazione del remdesivir [9]. 

In seguito alla valutazione di tutti i dati disponibili su tali rari eventi, il PRAC ha concluso che esiste una possibilità di correlazione causale tra l’uso del medicinale e bradicardia sinusale, pertanto, ha raccomandato una modifica delle Informazioni sul prodotto Veklury, per sensibilizzare gli operatori sanitari [1].

Tale revisione è stata effettuata dal PRAC nell’ambito dell’analisi di un segnale di sicurezza, cioè un’informazione circa un evento avverso nuovo o non completamente documentato potenzialmente associato a un medicinale/vaccino e che richiede ulteriori indagini. Le raccomandazioni del PRAC sono state presentate al Comitato per i Medicinali ad uso umano (CHMP) di EMA per l’approvazione, sulla cui base i singoli Stati membri dell’UE progetteranno e implementeranno le proprie campagne di vaccinazione nazionali, le quali possono variare da Paese a Paese sulla base delle esigenze e circostanze nazionali, come i tassi di infezione, le popolazioni prioritarie da vaccinare, la disponibilità dei vaccini e i tassi di ospedalizzazione.

Bibliografia

1) Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 7-10 June 2021. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-june-2021

2) Vaxzevria: EMA advises against use in people with history of capillary leak syndrome. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/vaxzevria-ema-advises-against-use-people-history-capillary-leak-syndrome

3) COVID-19 vaccines: update on ongoing evaluation of myocarditis and pericarditis. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccines-update-ongoing-evaluation-myocarditis-pericarditis

4) Siripanthong B et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: The possible pathophysiology and proposed guidelinefor diagnosis and management. Heart Rhythm. 2020 Sep;17(9):1463-1471.

5) Veklury. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/veklury-epar-medicine-overview_it.pdf

6) Gupta AK, Parker BM, et al. Cardiac Adverse Events With Remdesivir in COVID-19 Infection. Cureus. 2020 Oct 24;12(10):e11132.

7) Barkas F, Styla CP, et al. Sinus Bradycardia Associated with Remdesivir Treatment in COVID-19: A Case Report and Literature Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2021 Feb 12;8(2):18.

8) Cebrián Lara L, et al. Bradycardia due to remdesivir: Report of two cases. Med Clin (Barc). 2021 May 25:S0025-7753(21)00243-8. English, Spanish.

9) Touafchia A, Bagheri H, et al. Serious bradycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19): a new safety concerns. Clin Microbiol Infect. 2021 Feb 27;27(5):791.e5–8.

EMERGENZA COVID-19: alcune considerazioni sull’efficacia dei vaccini

Sono circa 96 i vaccini contro COVID-19 in fase di sviluppo clinico. Sebbene l’attenzione sia rivolta all’efficacia (efficacy) del vaccino in termini di riduzione del numero di casi sintomatici, comprendere appieno l’effectiveness (ovvero l’effettivo beneficio) è meno semplice di quanto possa sembrare. Infatti, a seconda del metodo usato per esprimere la dimensione dell’effetto, potrebbero emergere risultati contrastanti.

L’efficacia di un vaccino è generalmente indicata come riduzione del rischio relativo (RRR, Relative Risk Reduction): 95% per Comirnaty® (Pfizer/BioNTech), 94% per il vaccino di Moderna-NIH, 90% per Sputnik V®, 67% per il vaccino di Johnson&Johnson e 67% per Vaxzevria® (AstraZeneca). Lo svantaggio dell’RRR è che sono considerati solo i soggetti a cui è stato somministrato il vaccino; al contrario, nella riduzione del rischio assoluto (ARR, Absolute Risk Reduction) è considerata l’intera popolazione. Tuttavia, i risultati dell’ARR tendono a essere ignorati a causa della loro dimensione meno impattante rispetto a quelli dell’RRR: 1,3% per Vaxzevria®, 1,2% per il vaccino di Moderna-NIH, 0,93% per Sputnik V®, e 0,84% per Comirnaty®. L’ARR è uno strumento utile anche per stimare l’efficacia del vaccino in termini di numero necessario di vaccinazioni (NNV, Number Needed to Vaccinate) per prevenire un caso di COVID-19. Questo metodo offre un’ulteriore prospettiva: 76 per il vaccino di Moderna-NIH, 78 per Vaxzevria®, 80 per Sputnik V®, 84 per il vaccino di J&J, e 117 per Comirnaty®.

In un Editoriale pubblicato recentemente su Lancet, si evidenzia che l’uso esclusivo dell’indice RRR rappresenta un errore che può influire negativamente sull’interpretazione sull’efficacia del vaccino in studio [1,2]. Le informazioni più complete sull’efficacia del vaccino in un contesto reale e non sperimentale sono i risultati della campagna di vaccinazione di massa in Israele con il vaccino Comirnaty®. Sebbene il disegno e la metodologia dello studio siano radicalmente differenti dal trial clinico randomizzato, si è osservato un RRR del 94%, in linea con i risultati della fase 3 del trial (95%), ma con un ARR di 0,46% che si traduce in un NNV di 217 (vs ARR di 0.84% e NNV di 119 nella fase 3) [3].

L’Editoriale di Olliaro e colleghi si conclude che gli studi di fase 3 non soddisfano i requisiti di salute pubblica e che la valutazione dell’idoneità di un vaccino dovrebbe considerare tutti gli indicatori e coinvolgere dati sulla sicurezza, implementabilità, disponibilità e costi.

Bibliografia

1. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness-the elephant (not) in the room [published online ahead of print, 2021 Apr 20]. Lancet Microbe. 2021;10.1016/S2666-5247(21)00069-0. doi:10.1016/S2666-5247(21)00069-0.

2. Brown RB. Outcome Reporting Bias in COVID-19 mRNA Vaccine Clinical Trials. Medicina (Kaunas). 2021;57(3):199. Published 2021 Feb 26. doi:10.3390/medicina57030199.

3. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med. 2021;384(15):1412-1423. doi:10.1056/NEJMoa2101765.