EMERGENZA COVID-19: possibile richiamo con vaccino a mRNA anche negli ultrasessantenni dopo reazioni avverse gravi a carico della sfera coagulativa con prima dose Vaxzevria

In data 25 agosto 2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato sul proprio sito un comunicato relativo al possibile richiamo con vaccino a mRNA (Comirnaty^® e Spikevax^®) anche negli ultrasessantenni che abbiano avuto reazioni avverse gravi con la prima dose di Vaxzevria^® [1]. L’AIFA precisa che non è possibile fornire raccomandazioni generali a fronte dell’eterogeneità delle casistiche che necessitano di specifica valutazione clinica. Tuttavia, si precisa che, relativamente ai soggetti over 60 che abbiano presentato reazioni avverse gravi a carico della sfera coagulativa dopo somministrazione di Vaxzevria^®, si può procedere al richiamo con un vaccino a mRNA. Tale decisione segue quella pubblicata il giorno 14 giugno 2021 in cui AIFA si è espressa sulle modalità di utilizzo della vaccinazione eterologa in soggetti al di sotto dei 60 anni di età che hanno ricevuto una prima dose di vaccino Vaxzevria^® [2]. Questo approccio è sostenuto dai risultati che derivano da due studi clinici condotti in Spagna (CombiVacS) e in Inghilterra (Com-COV, Com-COV2) che hanno mostrato un buon risultato in termini di sicurezza e di risposta anticorpale [3,4]. Sulla base dello studio CombiVacS, si ritiene che la seconda somministrazione con vaccino a mRNA possa avvenire a distanza di 8-12 settimane dalla somministrazione di Vaxzevria^®.

Bibliografia

1. AIFA – Dopo reazioni avverse gravi a carico della sfera coagulativa con prima dose Vaxzevria possibile richiamo con vaccino a m-RNA anche negli ultra sessantenni (disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/dopo-reazioni-avverse-gravi-a-carico-della-sfera-coagulativa-con-prima-dose-vaxzevria-possibile-richiamo-con-vaccino-a-m-rna-anche-negli-ultra-sessantenni).
2. AIFA – AIFA approva la vaccinazione mista per i soggetti under 60 che abbiano ricevuto una prima dose di Vaxzevria (disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-approva-la-vaccinazione-mista-per-i-soggetti-under-60-che-abbiano-ricevuto-una-prima-dose-di-vaxzevria).
3. Borobia AM, Carcas AJ, Pérez-Olmeda M, et al. Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial [published correction appears in Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):582]. Lancet. 2021;398(10295):121-130. doi:10.1016/S0140-6736(21)01420-3.
4. Shaw RH, Stuart A, Greenland M, et al. Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity data [published correction appears in Lancet. 2021 May 18;:]. Lancet. 2021;397(10289):2043-2046. doi:10.1016/S0140-6736(21)01115-6.

EMERGENZA COVID-19: approvato il vaccino Spikevax negli adolescenti

Il Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use -CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency -EMA) ha approvato l’utilizzo del vaccino Spikevax, prodotto da Moderna, contro la malattia da coronavirus (COronaVIrus Disease 2019 – COVID-19) per la fascia d’età dai 12 ai 17 anni, con ciclo vaccinale identico a quello delle altre fasce d’età [1].

Spikevax è un vaccino anti-COVID-19 a RNA messaggero (mRNA), approvato in Europa il 06/01/2021 in pazienti con età superiore a 18 anni [2]. Il vaccino è costituito da mRNA contenente l’informazione genetica per la sintesi della proteina spike del virus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus-2), agente eziologico della malattia, proteina normalmente sulla superficie virale, necessaria al virus per infettare le cellule dell’organismo ospite. Una volta all’interno della cellula, l’mRNA verrà letto e utilizzato per la produzione per un tempo limitato delle proteine spike. Le proteine spike saranno riconosciute dall’organismo come estranee e ciò porterà all’attivazione di tutti i sistemi di difesa (produzione di anticorpi, attivazione di leucociti T). In tal modo, il sistema immunitario del vaccinato è preparato a riconoscere SARS-CoV-2, qualora ne entri in contatto, e a difendersi prontamente dalla malattia. L’mRNA introdotto col vaccino è rapidamente degradato poco dopo la vaccinazione.

Il parere positivo all’uso di Spikevax nei ragazzi dai 12 ai 17 anni è stato espresso conseguentemente ai risultati di uno studio, secondo il “Paediatric investigation plan –PIP” previsto da EMA, condotto su 3.732 soggetti pediatrici appartenenti alla fascia d’età di interesse.

Lo studio ha dimostrato che la risposta immunitaria, e quindi i livelli di anticorpi anti-SARS-COV-2, ottenuta nei ragazzi dai 12 ai 17 anni è paragonabile a quella già ottenuta e misurata nei giovani adulti dai 18 ai 25 anni. Inoltre, nessuno dei 2.163 bambini e ragazzi trattati con il vaccino ha sviluppato COVID-19 successivamente alla vaccinazione, mentre 4 dei 1073 riceventi il placebo hanno manifestato la malattia. Pertanto, l’efficacia di Spikevax nella fascia d’età 12-17 anni è risultata comparabile quella degli adulti.

Relativamente al profilo di sicurezza, anche gli effetti indesiderati più comuni insorti nei pazienti durante lo studio sono risultati simili a quelli precedentemente evidenziati per gli adulti, e comprendono dolore e gonfiore al sito di iniezione, stanchezza, mal di testa, dolori muscolari e articolari, ingrossamento dei linfonodi, brividi, nausea, vomito e febbre. Tali effetti sono stati di lieve entità e si sono risolti entro pochi giorni dalla vaccinazione.

Il CHMP tiene comunque a precisare che il numero di pazienti arruolati in questo studio è limitato e pertanto lo studio potrebbe non aver evidenziato le reazioni avverse non comuni, sottostimando per tanto il rischio gravi ma rare come miocardite (infiammazione del muscolo cardiaco) e pericardite (infiammazione del pericardio, la membrana che ricopre il cuore) [1], rare reazioni avverse già osservate negli adulti. Nonostante la possibilità di sviluppare tali eventi avversi sia ritenuta possibile, l’EMA ha recentemente confermato il favorevole rapporto rischio/beneficio del vaccino per le diverse fasce d’età, in particolare per i pazienti più vulnerabili che potrebbero sviluppare una forma più aggressiva di COVID-19 [3]. Ad oggi, sono state somministrate 55.892.270 dosi di Spikevax in tutta Europa [4], con una distribuzione ad un’ampia popolazione che permette l’individuazione di eventi avversi rari o poco comuni e il monitoraggio costante, necessario per tutti i vaccini contro il COVID-19.

Sicurezza ed efficacia continueranno ad essere monitorate attraverso la rete di Farmacovigilanza dell’EMA sia per la fascia 12-17 anni che per gli adulti, in aggiunta ad ulteriori studi che verranno condotti su richiesta delle autorità europee competenti. L’azienda produttrice dovrà continuare a fornire mensilmente report di efficaci e sicurezza del vaccino, al fine di tutelare la salute pubblica e dare possibilità alle autorità competenti di intraprendere le dovute azioni regolatorie. Il report sulla valutazione dell’uso di Spikevax nella fascia 12-17 anni da parte dell’EMA e ulteriori dettagli saranno pubblicati sul sito ufficiale dell’EMA [1].

Riferimenti sitografici

1. European Medicines Agency. COVID-19 vaccine Spikevax approved for children aged 12 to 17 in EU. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-spikevax-approved-children-aged-12-17-eu
2. European Medicines Agency. Spikevax (previously COVID-19 Vaccine Moderna). Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna
3. European Medicines Agency. Comirnaty and Spikevax: possible link to very rare cases of myocarditis and pericarditis. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-possible-link-very-rare-cases-myocarditis-pericarditis
4. European Centre for Disease Prevention and Control. COVID-19 Vaccine Tracker. Disponibile al link: https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza nuovo anticorpo monoclonale e aggiorna le modalità ottimali d’uso di quelli già disponibili

Con Decreto Ministeriale del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio 2021, n. 180, è stata autorizzata in Italia la distribuzione temporanea dell’anticorpo monoclonale Sotrovimab 500 mg, concentrato per soluzione per infusione, prodotto dall’azienda GlaxoSmithKline, per il trattamento della malattia COVID-19, lieve o moderata, negli adulti e adolescenti dai 12 anni di età che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 severa. [1] Il medicinale va ad aggiungersi agli altri anticorpi monoclonali già disponibili (bamlanivamb/etesevimab e casirivimab/imdevimab) e, come per loro, non sono stati completati gli studi pre-registrativi, pertanto non ha ricevuto approvazione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA). La disposizione del suo utilizzo in Italia si basa sul parere favorevole espresso dalla CTS dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) alla luce delle nuove evidenze di letteratura recentemente disponibili, emerse prevalentemente dallo studio COMET-ICE che hanno dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo anche nei confronti delle principali varianti circolanti di SARS-CoV-2. Si tratta di uno studio di Fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha valutato sotrovimab come trattamento per i pazienti affetti da COVID-19 non ospedalizzati e ad alto rischio di complicanze mediche della malattia. I pazienti inclusi avevano almeno 18 anni e almeno una delle seguenti comorbidità: diabete, obesità (BMI> 30), malattia renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva cronica o asma da moderata a severa, oppure erano pazienti ultra cinquantaquattrenni. I pazienti inclusi nello studio presentavano sintomi insorti da non oltre 5 giorni, con saturazione dell’ossigeno misurata a temperatura ambiente ≥ 94% e infezione da SARS-CoV-2 confermata da test di laboratorio. I pazienti con COVID-19 severa che richiedevano ossigeno supplementare od ospedalizzazione sono stati esclusi dallo studio. Il trattamento con una singola infusione (lenta, per oltre un’ora) di 500 mg di sotrovimab (291 pazienti) è stato confrontato con placebo (292 pazienti). La progressione di COVID-19 al Giorno 29 (definito come endpoint primario) si è ridotta dell’85% rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo corretto) nei soggetti che hanno ricevuto sotrovimab vs placebo (p = 0,002). Dalla valutazione del profilo di sicurezza di sotrovimab non sono emerse differenze nella frequenza delle reazioni avverse tra i due bracci in studio (≥1% in entrambi i bracci). Tutte le reazioni correlate all’infusione sono state di intensità lieve e moderata e non sono stati osservati eventi riconducibili ad intensificazione dell’infezione anticorpo-mediata (ADE). L’unico evento verificatosi con frequenza > 1% nel braccio di trattamento con sotrovimab è stata la diarrea [1].

Modalità di prescrizione e somministrazione

Secondo i criteri definiti dalla CTS, i pazienti affetti da COVID di recente insorgenza e con sintomi, una volta identificati da parte dei medici, sia di medicina generale, sia pediatri di libera scelta, che medici delle USCA(R), devono essere rapidamente indirizzati alla struttura presso cui effettuare il trattamento con sotrovimab, che può essere una struttura ospedaliera ma anche un setting clinico appropriato che consenta una pronta ed efficiente gestione di eventuali reazioni avverse gravi. I pazienti devono ricevere sotrovimab in una singola infusione endovenosa (ev) nell’arco di 30 minuti (assolutamente non tramite infusione rapida o bolo) e devono essere monitorati durante e almeno un’ora dopo la somministrazione. Ai fini prescrittivi è stato istituito un registro di monitoraggio, secondo cui i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica le caratteristiche dei pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, presenti sulla piattaforma web, disponibile al seguente indirizzo: https://servizionline.aifa.gov.it [1].

Inoltre, la CTS di AIFA ha deciso di estendere il possibile utilizzo della combinazione casirivimab/imdevimab nei pazienti adulti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia convenzionale (non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica), e con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2, sulla base della valutazione dei risultati aggiornati dello studio clinico internazionale RECOVERY che hanno indicato un beneficio di questo duplice trattamento in termini di mortalità e di riduzione del rischio di progressione di malattia e ricorso alla ventilazione meccanica o evento morte). La terapia deve iniziare entro 10 giorni dall’insorgenza della malattia (confermata da positività di esame virologico diretto per SARS-CoV-2); tuttavia, è possibile iniziarla anche oltre i 10 giorni dall’esordio solo in soggetti con immunodeficienza che presentino: sierologia per SARS-CoV-2 negativa e prolungata positività al tampone molecolare. Casirivimab e imdevimab non devono essere usati nei pazienti in ossigenoterapia ad alti flussi e/o in ventilazione meccanica [2].

Infine, in considerazione dello scenario epidemiologico di prevalenza delle varianti di SARS-CoV-2, rapidamente mutato nelle ultime settimane, AIFA richiama l’attenzione sul fatto che gli anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 attualmente disponibili, pur presentando indicazioni d’uso sovrapponibili, si differenziano tra di loro, sulla base di recenti evidenze di letteratura, per capacità di neutralizzare le diverse varianti circolanti. Tutti gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 disponibili in Italia (bamlanivamb/etesevimab, casirivimab/imdevimab e sotrovimab) mantengono una adeguata attività antivirale nei confronti delle varianti alfa (lignaggio B.1.1.7) e delta (lignaggio B.1.617.2). Nei confronti delle varianti beta (B.1.351) e gamma (P.1), l’attività neutralizzante della combinazione bamlanivamb/etesevimab è fortemente inibita, a differenza degli altri anticorpi monoclonali disponibili (casirivimab/imdevimab e sotrovimab), pertanto, AIFA suggerisce di utilizzare casirivimab/imdevimab e sotrovimab nelle aree geografiche in cui la circolazione delle varianti beta e gamma è prevalente, dopo aver preferibilmente effettuato genotipizzazione/sequenziamento [3].

Bibliografia

1. Gazzetta Ufficiale Numero 187 del 6 agosto 2021. DETERMINA 4 agosto 2021. Definizione delle modalità e delle condizioni di impiego dell’anticorpo monoclonale sotrovimab, ai sensi del decreto 12 luglio 2021. (Determina n. DG 911/2021).

2. Gazzetta Ufficiale Numero 187 del 6 agosto 2021. DETERMINA 4 agosto 2021. Modifica della determina AIFA n. 696 del 14 giugno 2021, concernente la «modifica della definizione delle modalità e delle condizioni di impiego dell’anticorpo monoclonale casirivimab-imdevimab». (Determina n. DG 912/2021).

3. Agenzia Italiana del Farmaco. Comunicato n. 658. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289678/Comunicato_AIFA_658.pdf

COMUNICATO AIFA: approvata la nuova associazione di due farmaci per il trattamento della fibrosi cistica

In data 25/06/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha comunicato il rilascio dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) dell’associazione di due farmaci per il trattamento della Fibrosi Cistica, Kaftrio®, una combinazione di tre principi attivi (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) e Kalydeco® (ivacaftor).

La Fibrosi Cistica (FC) è tra le patologie genetiche maggiormente diffuse nella popolazione di etnia caucasica, potenzialmente letale, a trasmissione autosomica recessiva, che coinvolge il processo secretorio delle ghiandole mucosecernenti e sudoripare-esocrine ed è causata da mutazioni nel gene CFTR. Tale gene codifica per una proteina di 1480 aminoacidi, che svolge la funzione principale di canale per il cloro AMPc-dipendente e di regolatore di scambi ionici transmembrana delle cellule epiteliali, influenzando quindi la composizione in acqua ed elettroliti delle secrezioni esocrine a livello di ghiandole salivari, vie aeree, pancreas, fegato, intestino e vasi deferenti. Le manifestazioni cliniche della patologia possono degenerare sino a determinare insufficienza pancreatica esocrina, epatopatia, diabete e azoospermia [1].

Elexacaftor (ELX) e tezacaftor (TEZ) sono correttori del gene CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il “trafficking” cellulare di F508del-CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. Ivacaftor (IVA) incrementa la probabilità di apertura del canale della proteina CFTR sulla superficie della cellula.

L’effetto combinato di ELX, TEZ e IVA è un aumento della quantità e della funzione di F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR [2].

La combinazione di Kaftrio/Kalydeco, conosciuta negli Stati Uniti con il nome di Trikafta, aveva ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration nel 2019, sulla base dei risultati di efficacia e sicurezza di due trial di fase III, randomizzati e controllati [3, 4].

Il primo studio, randomizzato, controllato, in doppio cieco, di superiorità ha arruolato in totale 107 pazienti affetti da FC omozigoti F508 con un’età superiore a 12 anni. La peculiarità di questo primo studio consisteva in una fase di run-in period in cui ad entrambi in gruppi di trattamento veniva somministrato, per un periodo di 4 settimane, la combinazione di tezacaftor-ivacaftor (Symdeko) standard di cura per i pazienti affetti da FC. Il run-in period aveva una duplice funzione: da un lato non privare i pazienti di un trattamento che allora era lo standard di cura e dall’altro mettere i due gruppi nella stessa posizione di partenza. Dopo questa prima fase iniziale, il gruppo di trattamento riceveva per 4 settimane la tripla terapia costituita da elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg al mattino e ivacaftor 150 mg di sera mentre il gruppo di controllo riceveva placebo (falso elexacaftor)/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg al mattino e ivacaftor 150 mg di sera.

Il secondo studio era è un trial clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco condotto su pazienti di 12 o più anni con FEV1 di partenza compresa tra 40 e 90%, con eterozigoti composti per la mutazione F508del associata ad altra mutazione definita “con funzione minima”. Le mutazioni con “funzione minima” sono delle mutazioni che comportano mancata sintesi di CFTR o che da analisi in vitro non mostrano funzione CFTR o questa è inferiore al 10% della funzione normale. In totale sono stati arruolati 403 pazienti che hanno ricevuto la triplice combinazione a dose fissa, costituita da elexacaftor (200 mg) + tezacaftor (100 mg) + ivacaftor (150 mg) al mattino e ivacaftor 150 mg di sera (gruppo in trattamento) oppure il triplo placebo al mattino e il “falso placebo” ivacaftor di sera (gruppo placebo). Entrambi gli studi hanno dimostrato che la triplice terapia si è dimostrata più efficace rispetto alla terapia con il placebo (standard of therapy); in particolare, la triplice terapia si è dimostrata particolarmente efficace nei pazienti omozigoti per la mutazione F508del (+4 punti %). In realtà, probabilmente, tale differenza di efficacia tra i due studi va ricercata nella fase di run-in period con Symdeko prevista nel primo studio e non nel secondo che probabilmente aveva già recato beneficio ai pazienti (corrispondente ai 4 punti % di vantaggio) prima di iniziare il trattamento con la triplice terapia. Per quanto concerne il profilo di sicurezza, in entrambi gli studi non sono state evidenziate reazioni avverse di particolare gravità: nella maggior parte dei casi si è trattato di un’esacerbazione dei sintomi della malattia preesistente (tosse e problemi polmonari) mentre solo in un piccolo gruppo di pazienti si è verificato un aumento significativo delle transaminasi epatiche.

Con determina della GU del 1° luglio 2021, DG/784/2021, Kaftrio è stato classificato come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – centri di cura fibrosi cistica (RRL) [5].

Bibliografia

1. Shah K, Cheng Y, Hahn B, Bridges R, Bradbury NA, Mueller DM. Synonymous codon usage affects the expression of wild type and F508del CFTR. J Mol Biol. 2015 27;427: 1464-79.
2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004908_048984_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
3. Heijerman HGM, McKone EF, Downwy DG, et Al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen on people with cystic fibrosis homozygous for te F508del mutation: a double-blind, randomized, phase 3 trial. Lancet 2019 October 31 (Epub ahead of print).
4. Middleton PG, Mall MA, Drevìnek P, et Al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019; published oinline Oct 31. DOI:10.1056/NEJMMoa1908639.
5. Gazzetta Ufficiale. DETERMINA 1° luglio 2021. Riclassificazione del medicinale per uso umano «Kaftrio», ai sensi dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. DG/784/2021). Disponibile al link: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2021/07/05/159/sg/pdf