EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica il nono report sulla sorveglianza dei vaccini

In data 26 settembre 2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato il nono report sulle attività di sorveglianza dei vaccini anti-COVID-19 autorizzati in Italia e somministrati tra il 27/12/2020 e il 26/09/2021 [1]. Nel periodo di analisi sono state riportate nel database italiano di farmacovigilanza (Rete Nazionale di Farmacovigilanza - RNF) 101.110 segnalazioni di reazioni avverse a vaccini contro COVID-19 su un totale di 84.010.605 dosi somministrate (71,2% Comirnaty; 14,5% Vaxzevria; 12,5% Spikevax e 1,8% Vaccino Janssen). Indipendentemente dal tipo di vaccino e dalla dose somministrata, sono state inserite 120 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate confermando un andamento stabile nel tempo, con un minore incremento delle segnalazioni rispetto al numero di somministrazioni. In più, dal mese di settembre sono state somministrate 46.357 terze dosi “booster/aggiuntive”, per le quali è presente in RNF una sola segnalazione di tipo non grave.

Le stime emerse in questo periodo di valutazione non si discostano da quelle emerse registrate precedenti report. L’età media delle persone che hanno manifestato un evento avverso è 47,8 anni (età mediana di 48 anni), con un tasso di segnalazione maggiore nelle fasce di età comprese tra i 20 e 59 anni, per poi diminuire nelle fasce d’età più avanzate. Relativamente alle segnalazioni di reazione avversa nella fascia di età 12-19, il tasso di segnalazione per la prima dose è stato di 32 segnalazioni su 100.000 dosi per poi diminuire a 14 segnalazioni su 100.000 somministrazioni per la seconda dose.

Le segnalazioni sono riferite prevalentemente al sesso femminile, il 71% (tasso di segnalazione di 166/100.000 dosi somministrate) e solo il 28% delle segnalazioni per il sesso maschile (70/100.000 dosi somministrate), nonostante l’esposizione al vaccino sia pressoché sovrapponibile dal momento che il 52% delle dosi è stato somministrato nel genere femminile e il 48% nel genere maschile.

Inoltre, dall’analisi dei dati si evidenzia che circa il 68% delle segnalazioni proviene da operatori sanitari, prevalentemente medici e farmacisti (rispettivamente il 37,1% e il 17,7%), mentre si registra un lieve aumento della segnalazione da parte del paziente/cittadino (31,5% rispetto al 27% riportata precedentemente). Il 96% circa di queste segnalazioni è di tipo spontaneo.

La maggior parte delle segnalazioni (85,4%, n=14.605) inserite nel periodo d’interesse riguarda eventi non gravi, con un tasso di segnalazione pari a 103/100.000 dosi somministrate, mentre il resto si riferisce ad eventi avversi gravi (n=86.361, 14,4%) con tasso di 17/100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose somministrata e dal possibile ruolo causale della vaccinazione. Nelle restanti 144 segnalazioni (0,2%) la gravità non è stata riportata. Il tasso di segnalazione degli eventi avversi gravi più alto è riportato per Vaxzevria (35/100.000 dosi somministrate), seguito dal vaccino di Janssen (22/100.000), Spikevax (15/100.000) e infine Comirnaty (14/100.00). A prescindere dalla gravità, la maggior parte delle segnalazioni presenta un esito favorevole: risoluzione completa o miglioramento dell’evento avverso nel 70% dei casi non gravi e nel 53,6% di quelli gravi).

Indipendentemente dal vaccino, dalla dose e dalla tipologia di evento, la reazione è insorta nella maggior parte dei casi nelle prime 48 ore dopo la vaccinazione (n=8.275, 57%), mentre più raramente si osservano manifestazioni nelle settimane successive (n= 5.382, 37%). Nel restante 6% (n= 948), le informazioni riportate nelle schede non sono sufficienti a stabilire il tempo di insorgenza dell’evento avverso rispetto alla segnalazione, in quanto mancano le date di vaccinazione e/o insorgenza della reazione.

La correlazione tra vaccinazione e insorgenza dell’evento avverso è stata valutata attraverso l’applicazione dell’algoritmo dei vaccini redatto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il nesso di causalità è stato inserito nel 73% delle segnalazioni di eventi avversi gravi ed è risultato correlabile alla vaccinazione nel 40,3% di tutte le segnalazioni gravi valutate (4.301/10.681), indeterminato nel 36% (3.848/9.324) e non correlabile nel 20,5% (1.845/9.324). A causa dell’assenza di informazioni nella segnalazione o dell’incongruenza delle stesse, il 3,2% (339/10.681) delle segnalazioni è risultata è inclassificabile, secondo l’algoritmo OMS.

Vengono riportate 608 segnalazioni gravi con esito “decesso” al momento della segnalazione o come informazione ottenuta nel follow-up, con tasso di 0,72 su 100.000 dosi somministrate. Il 50,8% (n=309) dei decessi era riferito a uomini e il 48,2% (n=293) a donne, con età media di 76 anni. I decessi sono intercorsi da poche ore fino a massimo 189 giorni dalla somministrazione del vaccino e con maggiore frequenza dopo la prima dose (n=397 decessi) rispetto alla seconda (n=211). Solitamente il decesso si è manifestato in pazienti con condizioni patologiche pregresse prima della vaccinazione, mentre non sono stati segnalati casi correlati a reazioni allergiche gravi. Solo 16 casi di decesso (0,2 casi ogni milione di dosi somministrate) su 435 valutati tramite l’applicazione dell’algoritmo OMS sono risultati correlabili, due in più rispetto al numero riportato dalla precedente valutazione.

Relativamente al tipo di evento, le sospette reazioni avverse sono state raggruppate in base alla Classificazione per Organi e Sistemi (System Organ Class-SOC). Per tutti e quatto i vaccini, gli eventi avversi maggiormente segnalati appartengono alla SOC “Patologie generali e condizioni relative alla sede di iniezione” (soprattutto reazioni nel sito di inoculazione, febbre e stanchezza/astenia), seguita da quelli appartenenti alle “Patologie del sistema nervoso” (cefalea, parestesie), “Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo” (mialgie, artralgie e dolore muscoloscheletrico) e “Patologie gastrointestinali” (nausea, vomito e diarrea).

Il report ha analizzato, inoltre, le segnalazioni di reazione avversa da vaccinazione eterologa (Vaxzevria/vaccino a mRNA). Al 26/09/2021 sono state effettuate 644.428 vaccinazioni eterologhe, di cui il 76% Vaxzevria/Comirnaty e in 24% Vaxzevria/Spikevax. La principale fonte della segnalazione, in questo caso, è rappresentata dal paziente/cittadino (54% dei casi vs 46% proveniente da un operatore sanitario). Come per la vaccinazione omologa, le reazioni avverse sono prevalentemente non gravi e con esito favorevole. Gli eventi avversi principalmente segnalati sono febbre, reazioni nel sito di inoculazione, cefalea, parestesie, artralgia e mialgia.

Per ulteriori informazioni e approfondimenti, è possibile consultare il report sul sito di AIFA al seguente link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_9.pdf

COMUNICATO EMA: avvio della revisione sul rischio di meningioma con i medicinali contenenti nomegestrolo o clormadinone.

In data 01 ottobre 2021, l’Agenzia Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha comunicato l’avvio di una revisione dei medicinali contenenti nomegestrolo o clormadinone a causa del rischio di meningioma. Il nomegestrolo acetato e il clormadinone acetato sono indicati, da soli o in combinazione con altri principi attivi, per la terapia sostitutiva in tutte le turbe ginecologiche legate ad insufficienza luteinica quali turbe del ciclo mestruale, dismenorrea, sindrome premestruale e trattamento delle turbe della menopausa. Il rischio di insorgenza di meningioma è già noto e presente negli stampati di alcuni prodotti a base di nomegestrolo o clormadinone, ma la revisione è stata comunque richiesta dall’Agenzia Regolatoria Francese (ANSM) in seguito alla pubblicazione di due studi epidemiologici condotti in Francia il cui obiettivo era l’approfondimento del rischio di insorgenza di meningioma in donne che assumono questi medicinali.I meningiomi sono i tumori intracranici primitivo più comuni.Questi tumori nonostante abbiano la reputazione di “benigni”, sono spesso associati a morbidità come deficit neurologici focali, convulsioni e diminuzione della qualità della vita [1].

Al fine di chiarire la relazione tra clormadinone e nomegestrolo e rischio di meningioma, il French Health Insurance (CNAM) aveva condotto uno studio farmaco-epidemiologico (studio osservazionale di coorte) basato sui dati provenienti dal database SNDS (Systeme National des donees de Santé – Grench National Health Data System). Lo studio è stato condotto su un milione di donne utilizzatrici di clormadinone acetato o nomegestrolo acetato tra il primo gennaio 2007 e il 31 Dicembre 2017. Lo studio ha confermato il rischio di meningioma nelle donne esposte a questi ormoni progestinici e ha mostrato un significativo aumento con dosi cumulative e in donne di età maggiore.

I principali risultati sono stati:

• il rischio di meningioma aumenta con l’età in particolare i dati hanno mostrato che il rischio è tre volte superiore nella fascia di età compresa tra 35-44 anni rispetto alle donne di età compresa tra 25-34 anni;
• donne trattate per periodi superiori a 6 mesi mostrano un rischio 3 volte superiore rispetto al rischio al baseline;
• donne esposte ad una dose cumulativa di nomegestrolo acetato superiore a 6 gr hanno un fattore di rischio pari a 12;
• donne esposte ad una dose cumulativa di clormadinone acetato superiore a 8,6 gr hanno un fattore di rischio pari a 7;
• dopo la sospensione del trattamento il rischio, per almeno un anno, il rischio di meningioma è pari al baseline per entrambi i farmaci.

Gli studi epidemiologici recentemente pubblicati hanno confermato tali dati evidenziando che il rischio di meningioma dipende dalla dose cumulativa ricevuta e dalla durata del trattamento e hanno, inoltre, confermato che il rischio di meningioma aumenta con l’età [2]. 

Alla luce di questi nuovi dati, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) esaminerà ora le evidenze disponibili e formulerà delle raccomandazioni sulle modifiche delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei medicinali contenenti nomegestrolo e clormadinone in tutta l’UE.

Bibliografia

1. Robin A Buerki, Craig M Horbinski, Timothy Kruser, Peleg M Horowitz, Charles David James and Rimas V Lukas. An overview of meningiomas. Future Oncol. 2018 Sep; 14(21): 2161–2177.

2.  https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nomegestrol-chlormadinone-article-31-referral-notification_en.pdf

EMERGENZA COVID-19: note informative importanti su vaccini di Janssen e Astrazeneca

In data 13/10/2021, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), a seguito delle valutazioni condotte a livello europeo sui rischi associati ad eventi ematologici quali trombocitopenia immune (PTI) e tromboembolia venosa (TEV), ha pubblicato due Note Informative Importanti, concordate con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e le aziende produttrici AstraZeneca e Janssen (di Johnson&Johnson), sui vaccini da loro commercializzati per la prevenzione della malattia COVID-19 [1-2].

La trombocitopenia immune (PTI) è un disturbo emorragico causato dalla diminuzione del numero di piastrine, che si manifesta come conseguenza della formazione di anticorpi diretti contro le piastrine stesse. Nonostante il midollo osseo abbia la capacità di rimpiazzare le piastrine distrutte, gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario attaccano il midollo osseo riducendone nuovamente il numero della conta piastrinica [3].

La tromboembolia venosa (TEV) consiste nella formazione di trombi all’interno delle vene e più frequentemente a livello degli arti inferiori. Essa può essere distinta in trombosi venosa profonda o superficiale, quest’ultima responsabile di un’infiammazione venosa con o senza formazione di coaguli. Nel caso vi siano contemporaneamente formazione di coaguli e infiammazione, essa viene definita tromboflebite superficiale. La tromboembolia venosa consiste nella formazione di un coagulo che staccandosi dal sito di origine diviene un embolo che circolando nei vasi sanguigni può arrivare ai polmoni provocando embolia polmonare [4].

I vaccini COVID-19 Vaccine Janssen e Vaxzevria sono costituiti da un virus modificato, appartenente alla famiglia degli adenovirus, contenente il gene necessario per la produzione della proteina Spike presente su SARS-COV-2 [5-6].

Come già discusso in precedenti Note Informative, in seguito alla vaccinazione con i vaccini vettoriali, sono stati riportati rari casi di PTI entro le prime quattro settimane dalla somministrazione, associati a livelli molto bassi di piastrine (<20.000 μL). È bene precisare che, tra i rari eventi riportati, sono inclusi casi con sanguinamento ed esito fatale, alcuni dei quali relativi a soggetti con una storia clinica di PTI. Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere aggiornati circa i segni e i sintomi, come sanguinamento spontaneo, lividi o petecchie, tipici della PTI. Se entro tre settimane dalla vaccinazione viene riscontrata la riduzione della conta piastrinica, è necessario monitorare il soggetto vaccinato al fine di evidenziare precocemente gli eventuali sintomi correlati alla trombosi e diagnosticare la sindrome trombotica trombocitopenica (TTS) nelle fasi iniziali del suo esordio. Il monitoraggio post-vaccinazione del livello di piastrine è fortemente raccomandato, in particolare, nei soggetti con storia clinica pregressa di PTI, poiché tale condizione è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo di trombocitopenia [1-2].

La TEV è stata evidenziata raramente a seguito della somministrazione di COVID-19 Vaccine Janssen. In uno studio in doppio cieco di fase 3, ancora in corso (COV3001) è stata evidenziata una maggiore frequenza di tromboembolia venosa nel gruppo vaccino (26/21.894 partecipanti, 0,1%) rispetto al gruppo placebo (9/21.882, 0,04%) entro i primi 28 giorni dalla ricezione del vaccino/placebo. La maggior parte dei soggetti che ha manifestato TEV presentava almeno un fattore di rischio. Un ulteriore studio di fase 3 (COV3009), anch’esso ancora in corso, ha arruolato 31.300 soggetti randomizzati a ricevere vaccino o placebo. Dai risultati preliminari di tale studio non è emersa una differenza significativa degli eventi tromboembolici nei soggetti vaccinati con COVID-19 Vaccine Janssen rispetto ai non vaccinati. In ogni caso, è necessario prestare attenzione ai segni e sintomi associati alla TEV, quali dispnea, dolore toracico, dolore e gonfiore alle gambe e dolore addominale persistente dopo la vaccinazione. Anche in questo caso, è necessario valutare il caso al fine di diagnosticare precocemente la TTS, per poterla prontamente trattare [1].

Infine, si ricorda che è necessario segnalare ogni evento avverso associato all’uso dei vaccini COVID-19 con le stesse modalità per i farmaci, al fine di stabilire il profilo rischio/beneficio nella reale pratica clinica [7].

Riferimenti sitografici

1. Agenzia Italiana del Farmaco.Nota Informativa Importante su COVID-19 Vaccine Janssen. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-covid-19-vaccine-janssen
2. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota Informativa Importante su VAXZEVRIA™/COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-vaxzevria%E2%84%A2/covid-19-vaccine-astrazeneca
3. Manuale MSD. Trombocitopenia immune (PTI) di David J. Kuter, MD, DPhil, Harvard Medical School. Disponibile al link: https://www.msdmanuals.com/it-it/casa/disturbi-del-sangue/alterazioni-piastriniche/trombocitopenia-immune-pti
4. Manuale MSD. Trombosi venosa profonda di James D. Douketis, MD, McMaster University. Disponibile al link: https://www.msdmanuals.com/it-it/casa/disturbi-cardiaci-e-dei-vasi-sanguigni/malattie-venose/trombosi-venosa-profonda-tvp?query=tromboembolia%20venosa%20tev
5. European Medicines Agency. Vaxzevria (previously COVID-19 Vaccine AstraZeneca). Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca
6. European Medicines Agency. COVID-19 Vaccine Janssen. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/covid-19-vaccine-janssen
7. Agenzia Italiana del Farmaco.Segnalazioni di reazioni avverse. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

EMERGENZA COVID: raccomandazioni EMA e autorizzazioni dal Ministero della Salute su dosi aggiuntive e richiami vaccinali

La Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), riunita nei giorni 7-9 settembre 2021, aveva considerato appropriato, in attesa dell’autorizzazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), somministrare:

• una dose addizionale a completamento del ciclo vaccinale, dopo almeno 28 giorni dall’ultima somministrazione, nei soggetti adulti e adolescenti di età >12 anni (Comirnaty) o >18 anni (Spikevax) in condizione di immunosoppressione clinicamente rilevante;

• una dose booster a completamento del ciclo vaccinale, dopo almeno 6 mesi dall’ultima somministrazione, nei grandi anziani (>80 anni) e nei soggetti ricoverati nelle Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA) [1].

In data 04 ottobre 2021, anche il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA si è espresso in merito e ha confermato che è possibile somministrare una dose aggiuntiva dei vaccini Comirnaty (BioNTech/Pfizer) e Spikevax (Moderna) a persone con un sistema immunitario gravemente indebolito, almeno 28 giorni dopo la seconda dose [2].

Tale raccomandazione è stata espressa conseguentemente alla valutazione delle evidenze scientifiche attualmente disponibili. Nello specifico, dall’analisi dei dati è emerso che la somministrazione di una terza dose aumenta l'immunogenicità di questi vaccini nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo o in condizioni di immunosoppressione [3,4].

Relativamente alle dosi di richiamo, previste per i soggetti con sistema immunitario normale, il CHMP ha valutato i dati relativi a Comirnaty e ha concluso che è possibile somministrare una dose di richiamo almeno 6 mesi dopo la seconda dose per le persone di età pari o superiore a 18 anni. Parallelamente, il CHMP sta valutando i dati a sostegno della dose di richiamo per Spikevax. L’EMA, una volta completata la valutazione, fornirà un aggiornamento.

Le indicazioni sulle modalità di somministrazione seguiranno le raccomandazioni ufficiali a livello nazionale definite dalle autorità sanitarie pubbliche, tenendo conto dei dati emergenti sull’efficacia e sulla sicurezza del vaccino.

Alla luce di queste ultime deliberazioni di EMA, il Ministero della Salute, in un comunicato stampa pubblicato l'8 ottobre 2021, ha autorizzato la somministrazione della terza dose (booster) per gli ultrasessantenni e gli individui fragili di ogni età sempre dopo almeno sei mesi dal completamento del ciclo primario di vaccinazione [5].

Bibliografia

1. CRFV- EMERGENZA COVID-19: Parere della Commissione Tecnico Scientifica di AIFA sulla somministrazione di dosi aggiuntive di vaccini. Disponibile al link: http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1176:emergenza-covid-19-parere-della-commissione-tecnico-scientifica-di-aifa-sulla-somministrazione-di-dosi-aggiuntive-di-vaccini&catid=72&Itemid=485&lang=it

2. AIFA- Comirnaty e Spikevax: raccomandazioni EMA su dosi aggiuntive e richiami. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/comirnaty-e-spikevax-raccomandazioni-ema-su-dosi-aggiuntive-e-richiami

3. Kamar N, Abravanel F, Marion O, Couat C, Izopet J, Del Bello A. Three doses of an mRNA Covid-19 vaccine in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2021;385:661-662.

4. Hall VG, Ferreira VH, Ku T, et al. Randomized trial of a third dose of mRNA-1273 vaccine in transplant recipients. N Engl J Med 2021;385:1244-1246.

5. Ministero della Salute. Comunicato n. 66 del 08-10-2021. Disponibile al link: https://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_4_1_1_stampa.jsp?id=5835