EMERGENZA COVID-19: parere positivo di EMA sull’uso precoce di Lagevrio per il trattamento di COVID19

In data 19 novembre 2021, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ho emesso parere positivo sull’uso di Lagevrio (molnupiravir o MK 4482) per il trattamento di COVID-19. Lagevrio, il primo antivirale orale destinato a questo trattamento, sviluppato dall’azienda Merck Sharp & Dohme in collaborazione con Ridgeback Biotherapeutics, al momento non è autorizzato nell’UE per altre indicazioni d’uso. La revisione è stata richiesta dal direttore esecutivo dell’EMA a norma dell’articolo 5, paragrafo 3, del regolamento 726/2004 a seguito di una discussione preliminare con la task force EMA contro la pandemia da COVID-19 (COVID-ETF), che riunisce gli esperti della rete delle agenzie regolatorie europee.

Il CHMP ha concluso che Lagevrio può essere utilizzato per il trattamento di adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e sono ad alto rischio di sviluppare la forma grave della malattia. La somministrazione deve essere effettuata il prima possibile dopo la diagnosi, al massimo entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Il medicinale, disponibile in capsule, deve essere assunto due volte al giorno per 5 giorni.

Il parere emesso dal CHMP di EMA fornisce un supporto per le raccomandazioni da parte di autorità nazionali che potrebbero decidere di approvare l’uso precoce del medicinale prima ancora dell’autorizzazione all’immissione in commercio, ad esempio in situazioni di uso di emergenza, alla luce dell’aumento dei tassi di infezione e dei decessi da COVID-19. Le condizioni di utilizzo proposte sono disponibili sul sito web di EMA [2]. La posizione favorevole del CHPM fa seguito alla revisione dei dati di studi completati ed in corso, compresi i dati sulla qualità del medicinale.

L’attività antivirale di monlupiravir (profarmaco) è legata al suo metabolita, l’analogo ribonucleosidico β-D-N4-idrossicitidina (NHC), un inibitore della RNA-polimerasi virale. Una volta distribuito nelle cellule, NHC viene fosforilato per formare il ribonucleoside trifosfato, la sostanza farmacologicamente attiva che incorporata nell’RNA virale causa molteplici mutazioni non senso. L’accumulo di errori nella replicazione del genoma virale comporta l’inibizione della replicazione stessa del virus.

L’efficacia clinica dell’antivirale è stata valutata dai risultati intermedi dello studio di fase 3, MOVe-OUT, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 775 pazienti non ospedalizzati e non vaccinati, con diagnosi confermata di COVID-19 e con almeno una condizione di base per la quale erano classificati come pazienti a rischio di sviluppare COVID-19 grave: almeno 60 anni di età, diabete, obesità - BMI>30, insufficienza renale cronica, patologie cardiache gravi, BPCO, o tumore in fase attiva. I pazienti sono stati suddivisi in maniera random e hanno ricevuto 800 mg di Lagevrio o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Le caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione al basale erano bilanciate tra i due trattamenti: la popolazione arruolata aveva in media 44 anni (intervallo 18-88 anni), era prevalentemente maschile (52%) e di etnia caucasica (52%) e l’obesità rappresentava il principale fattore di rischio (77%). Quasi il 50% dei pazienti hanno ricevuto il trattamento entro 3 giorni dalla comparsa dei sintomi. Lagevrio ha mostrato una riduzione del rischio di ricovero in ospedale e decesso quando il trattamento è iniziato entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. A circa un mese dall’inizio del trattamento, i ricoveri ospedalieri o i decessi sono stati registrati nel 7,3% dei pazienti (28 su 385) che hanno assunto Lagevrio e nel 14,1% (53 su 377) dei pazienti trattati con placebo (trattamento fittizio). Nessuno dei pazienti del gruppo Lagevrio è deceduto rispetto agli otto pazienti del gruppo placebo.

Sotto il profilo di sicurezza, diarrea, nausea, vertigini e mal di testa, tutti di lieve o moderata entità, sono stati gli eventi avversi osservati più comunemente durante il trattamento ed entro 14 giorni dall’ultima somministrazione di Lagevrio.

Alla luce dei dati di laboratorio provenienti da studi preclinici condotti su animali da cui è emerso che dosi elevate di Lagevrio possono influenzare la crescita e lo sviluppo del feto, il CHMP non raccomanda l’uso dell’antivirale nelle donne in gravidanza, in età fertile e in allattamento. Pertanto durante il trattamento e per 4 giorni dopo l’ultima dose di Lagevrio, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace e quelle in allattamento devono interromperlo.

Nel frattempo, l’EMA ha iniziato la valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di Lagevrio, ricevuta in data 23 Novembre 2021, dall’azienda titolare. EMA ne valuterà i benefici e i rischi secondo tempistiche ridotte, in quanto è stata anche già condotta una rolling review [3], e potrebbe formulare un parere entro alcune settimane, se i dati presentati sono sufficientemente solidi e completi da dimostrare l’efficacia, la sicurezza e la qualità del medicinale. Inoltre, il Comitato per i medicinali per bambini (PaeDiatric COmmittee, PDCO) di EMA ha emesso il suo parere sul piano di indagine pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) proposto dall’azienda MSD, che descrive come sviluppare e studiare l’uso del medicinale nei bambini, in conformità ai tempi accelerati per i trattamenti COVID-19 [4].

Bibliografia

1. EMA formula un parere sull'uso di Lagevrio (molnupiravir) per il trattamento di COVID-19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/ema-formula-parere-su-uso-lagevrio-molnupiravir-per-covid-19

2. Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for unauthorised product lagevrio (molnupiravir) available for use. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/lagevrio-also-known-molnupiravir-mk-4482-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions_en.pdf

3. COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-starts-rolling-review-molnupiravir

4. EMA receives application for marketing authorisation for Lagevrio (molnupiravir) for treating patients with COVID 19. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-marketing-authorisation-lagevrio-molnupiravir-treating-patients-covid-19

EMERGENZA COVID-19: EMA raccomanda l’autorizzazione degli anticorpi monoclonali Ronapreve e Regkirona – stato dell’arte dei trattamenti disponibili

In data 12 novembre 2021, in seguito al parere positivo del Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) di EMA, la Commissione europea ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio per gli anticorpi monoclonali Ronapreve (casirivimab/imdevimab) e Regkirona (regdanvimab) per il trattamento di COVID-19. I due farmaci sono, quindi, ora autorizzati nei paesi membri dell’UE [1].

Ronapreve è stato autorizzato:

- per il trattamento di COVID-19 negli adulti e negli adolescenti (a partire dai 12 anni di età e di peso di almeno 40 chilogrammi) che non necessitano di ossigeno supplementare e che sono ad aumentato rischio di malattia grave. Deve essere somministrato entro 7 giorni dallo sviluppo dei sintomi di COVID-19, come trattamento singolo mediante infusione (flebo) endovena o mediante iniezione sottocutanea. La dose raccomandata è di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab.

- per la prevenzione di COVID-19 in adulti e adolescenti (a 12 anni e che pesano almeno 40 kg). In caso di contatto con una persona con COVID-19, deve essere somministrato il prima possibile dopo il contatto. Ronapreve può anche essere somministrato per prevenire COVID-19 quando non si è verificato alcun contatto. In questi casi, dopo una dose iniziale di 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab, può essere somministrata una dose di 300 mg di casirivimab e 300 mg di imdevimab ogni quattro settimane fino a quando la prevenzione non è più necessaria [2].

Regkirona è stato autorizzato per il trattamento di adulti con COVID-19 che non necessitano di supplemento di ossigeno e che sono anche ad aumentato rischio di malattia grave. Regkirona viene somministrato come singola infusione (flebo) endovena entro 7 giorni dall’inizio dei sintomi di COVID-19; la dose dipende dal peso corporeo del paziente. [3]

Entrambi i medicinali possono essere dispensati con prescrizione medica e somministrati in strutture sanitarie dove i pazienti possono essere adeguatamente monitorati e gestiti nel caso in cui sviluppino gravi reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi.

Si tratta di proteine progettate per attaccarsi a un bersaglio specifico, in questo caso la proteina spike di SARS-CoV-2, che il virus utilizza per entrare nelle cellule umane.

Ronapreve e Regkirona sono i primi medicinali a base di anticorpi monoclonali a ricevere un parere positivo dal CHMP per COVID-19 e si aggiungono all’antivirale Veklury (remdesivir) che è stato raccomandato per l’autorizzazione nel giugno 2020. Il parere positivo del CHMP deriva dall’analisi di diversi studi: alcuni dimostrano che il trattamento con Ronapreve o Regkirona riduce in maniera significativa l'ospedalizzazione e i decessi nei pazienti affetti da COVID-19 a rischio di malattia grave. Un altro studio ha, inoltre, dimostrato i benefici di Ronapreve per la prevenzione di COVID-19 nelle persone che hanno avuto uno stretto contatto con un membro della famiglia infetto: il farmaco è risultato efficace nel prevenire l’infezione e lo sviluppo di sintomi dopo il contatto. Il profilo di sicurezza di entrambi i medicinali è risultato, dunque, favorevole con un piccolo numero di reazioni correlate all'infusione e il CHMP ha concluso che i benefici sono superiori ai loro rischi per gli usi approvati.

Attualmente, lo stato dell'arte dei trattamenti per COVID-19 presi in esame da EMA sono:

• la combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab/cilgavimab, sviluppata da Astrazeneca, e l’antivirale per uso orale molnupiravir, della Merck Sharp & Dohme in collaborazione con Ridgeback Biotherapeutics, sottoposti a rolling review;  
• i medicinali Olumiant (baricitinib), Kineret (anakinra) e RoActemra (tocilizumab), già autorizzati per altre indicazioni in EU e l'anticopro monoclonale Xevudy (sotrovimab), in attesa della decisione di autorizzazione all'immission in commercio;
• l’antivirale per uso orale Paxlovid (PF-07321332/ritonavir), sviluppato da Pfizer, in revisione dal CHMP, ai sensi dell'articolo 5, paragrafo 3, del Regolamento (CE) n. 726/2004, che fornirà raccomandazioni a livello dell’UE nel più breve tempo possibile in modo da fornire un supporto per le autorità nazionali che vogliono prendere decisioni basate sull'evidenza sull’uso precoce del medicinale; nel frattempo, si prevede che inizierà una più completa rolling review, prima di una possibile domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

In Italia, a partire dal 2 Aprile, con Decreto del Ministro della salute del 6 febbraio 2021 (GU n. 32 del 08/02/2021), e con Decreto del 12 luglio 2021 (GU n 180 del 29/07/2021), l’AIFA aveva già autorizzato la distribuzione temporanea delle combinazioni casirivimab/imdevimab e bamlanivimab/etesevimab e dell’anticorpo monoclonale sotrovimab, sulla base delle raccomandazioni fornite dal CHMP dopo le revisioni ai sensi del suddetto articolo (5, comma 3, Reg. CE n. 726/2004), in attesa di autorizzazione da parte di EMA.

Al 12/11/2021, l’Ufficio Registri di Monitoraggio di AIFA ha pubblicato 32 report settimanali sul monitoraggio dell’uso degli anticorpi monoclonali in Italia, da cui si evidenziano un follow-up di 239 giorni per la combinazione bamlanivimab/etesevimab (Eli-Lilly) e di 233 giorni per casirivimab/imdevimab (Regeneron/Roche). Il sotrovimab al momento non è ancora disponibile alle strutture del SSN.

Bibliografia

1.      Treatments authorised in the European Union (EU) to treat COVID-19, following evaluation by the European Medicines Agency (EMA). Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/treatments-covid-19/covid-19-treatments-authorised

2. Ronapreve: EPAR. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ronapreve

3. Regkirona EPAR. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/regkirona

EMERGENZA COVID-19: i dati dell’Istituto Superiore di Sanità su vaccinati/non-vaccinati e ricoveri

In data 17 novembre 2021, l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha pubblicato l’aggiornamento nazionale del bollettino che riporta i dati della sorveglianza integrata dei casi di infezione da virus SARS-CoV-2 riportati sul territorio nazionale e coordinata dall’ISS ai sensi dell’Ordinanza n. 640 del 27 febbraio 2020 [1]. Il bollettino descrive la diffusione nel tempo e nello spazio dell’epidemia di COVID-19 in Italia, offrendo dei dati molto utili a una migliore comprensione dell’efficacia dei vaccini anti COVID-19 nella popolazione di età pari o superiore a 12 anni. Al 17 novembre, 7.862.567 italiani (14,6%) non hanno ancora aderito alla campagna vaccinale, contro i 43.724.619 (81,0%) della popolazione vaccinata con ciclo completo (inclusi i 570.032 che hanno ricevuto la dose booster); il 4,5% della popolazione non ha completato il ciclo vaccinale. Dal bollettino dell’ISS emerge che negli ultimi 30 giorni sono stati notificati 126.703 casi diagnosticati di SARS-CoV-2 dei quali 50.564 (39,9%) fra i non vaccinati, 3.980 casi (3,1%) fra i vaccinati con ciclo incompleto, 60.407 casi (47,7%) fra i vaccinati con ciclo completo entro sei mesi, 11.215 (8,9%) fra i vaccinati con ciclo completo da oltre sei mesi e 537 casi (0,4%) fra i vaccinati con ciclo completo con dose aggiuntiva/booster. Tuttavia, il 51% delle ospedalizzazioni, il 64% dei ricoveri in terapia intensiva e il 45% dei decessi sono avvenuti tra coloro che non hanno ricevuto alcuna dose di vaccino.

Negli ultimi 30 giorni, in terapia intensiva ci sono 424 non vaccinati e 224 vaccinati con ciclo completo (inclusi 2 soggetti che hanno ricevuto la dose booster). Tuttavia, nel bollettino si evidenzia che un confronto dei valori assoluti di infezioni, ospedalizzazioni e decessi tra soggetti vaccinati e non vaccinati può essere fuorviante; ad esempio, relativamente alla fascia d’età >85 anni, si osserva che il numero di ospedalizzazioni dei soggetti vaccinati con ciclo completo è di 1.364 contro le 508 ospedalizzazioni dei soggetti non vaccinati. Ma non è possibile confrontare i numeri in valore assoluto in quanto fanno riferimento a popolazioni di ampiezze diverse; dunque, per rendere possibile il confronto è necessario valutare il tasso: per i non vaccinati (219 ricoveri per 100.000) si evidenzia come il rischio di ricovero sia circa sette volte più alto rispetto ai vaccinati con ciclo completo da meno di sei mesi (30 ricoveri per 100.000) e sei volte più alto rispetto ai vaccinati con ciclo completo da oltre sei mesi (37 ricoveri per 100.000). In sintesi: fino a 59 anni, il rischio di ricovero in terapia intensiva è di 24 volte superiore per i non vaccinati, 6 volte in più nella fascia d’età 60-79 anni, e di 3 volte in più per soggetti over 80 anni. Dal bollettino risulta confermata l’elevata efficacia vaccinale nel prevenire casi di malattia severa, in quanto l’efficacia per i vaccinati con ciclo completo da meno di sei mesi è pari al 95% rispetto ai non vaccinati, mentre risulta pari all’82% per i vaccinati con ciclo completo da oltre sei mesi rispetto ai non vaccinati.

Il bollettino dell’ISS non descrive le caratteristiche cliniche dei ricoverati per COVID-19, perché tali informazioni dipendono dalle Regioni. Dalle cartelle cliniche analizzate dalla Regione Veneto tra il 1° maggio e il 31 agosto 2021, si osserva che, tra i soggetti vaccinati, il 32% dei ricoverati tra i 40 e i 79 anni presentava già una patologia rilevante, e il 46% ne presentava due o tre (diabete, malattie cardiovascolari, renali, respiratorie, oncologiche). Al contrario, i non vaccinati hanno un rischio maggiore di ospedalizzazione anche come soggetti sani: per esempio, nella fascia d’età 40-59 anni il 61% non ha nessuna patologia pregressa. Inoltre, cresce anche la durata media del ricovero: 25 giorni per i 60-79enni non vaccinati, contro i 15 per i vaccinati.

Sitografia

1. Istituto Superiore di Sanità – Epidemia COVID-19, Aggiornamento nazionale 17 novembre 2021. Disponibile al link: https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_17-novembre-2021.pdf

EMERGENZA COVID-19: aggiornamento sulla somministrazione di dosi “booster” alla popolazione tra i 40 e i 60 anni

Nell’ambito della campagna di vaccinazione anti SARS-CoV-2/COVID-19, in considerazione dell’aumentata circolazione del virus e del conseguente incremento dell’incidenza di nuove infezioni registrato nel corso delle ultime settimane in tutto il territorio nazionale, il Ministero della Salute, in accordo al parere della CTS di AIFA, raccomanda, a partire dal 1° dicembre 2021, la somministrazione di una dose di richiamo (booster) di vaccino a mRNA, anche ai soggetti di età compresa fra 40 e 59 anni, che abbiamo completato da almeno sei mesi il ciclo vaccinale primario. I dosaggi per la dose booster autorizzati sono:

• 30 mcg in 0,3 mL per Comirnaty di Pfizer/BioNTech;
• 50 mcg in 0,25 mL per Spikevax di Moderna.

La terza dose è stata precedentemente raccomandata come dose aggiuntiva in pazienti immunocompromessi e come dose booster nella popolazione over 60 e nelle categorie di popolazione più vulnerabili a forme gravi di COVID-19 per età o elevata fragilità. Si ribadisce, tuttavia, l’assoluta priorità di mettere in massima protezione i soggetti ancora in attesa di iniziare/completare il ciclo vaccinale primario [1].

Sono stati pubblicati recentemente diversi studi a supporto dell’efficacia della terza dose del vaccino a mRNA COVID-19 di Pfizer/BioNTech, nella prevenzione dell’infezione, dell’aggravamento della malattia e del decesso ad essa correlato. Uno studio pubblicato lo scorso 15 settembre sul New England Journal Medicine sull’efficacia della dose booster sugli esiti clinici della malattia COVID-19 ha mostrato una riduzione del 90-96% del rischio di malattia grave a partire dal 12° giorno dopo la dose di richiamo, ma non è stata considerata l’influenza delle condizioni cliniche preesistenti correlate al rischio di malattia grave [2]. Un secondo studio ha riportato una riduzione del 70-84% della probabilità di essere contagiati dal virus SARS-CoV-2 (ovvero di risultare positivi) tra gli individui vaccinati, ma non ha stimato l’efficacia sugli esiti clinici più gravi [3]. Lo studio più recente, pubblicato sul The Lancet, ha valutato l’efficacia di una terza dose del vaccino a mRNA COVID-19, Comirnaty, nella prevenzione degli esiti gravi della malattia con aggiustamento delle analisi per vari possibili fattori confondenti, comprese comorbilità e fattori comportamentali, e all’interno di sottogruppi di popolazione. Lo studio osservazionale è stato condotto utilizzando i dati di real world provenienti dalla Clalit Health Services, la più ampia delle quattro organizzazioni sanitarie israeliane che fornisce una copertura sanitaria obbligatoria per oltre la metà della popolazione. Sono stati inclusi nello studio gli individui che hanno ricevuto una terza dose di vaccino tra il 30 luglio 2020 e il 23 settembre 2021 e sono stati abbinati ad individui demograficamente e clinicamente simili che non hanno ricevuto una terza dose, considerati come controlli. I risultati hanno suggerito che la somministrazione di una terza dose rispetto alle sole due dosi somministrate almeno sei mesi prima abbia un’efficacia del 93% nella prevenzione del ricovero ospedaliero correlato al COVID-19, del 92% nella prevenzione di malattia grave e dell’81% nella prevenzione del decesso correlato al COVID-19, a partire già dal settimo giorno dopo la terza dose. Non sono emerse differenze di efficacia nel prevenire il ricovero ospedaliero e l’aggravamento della malattia tra maschi e femmine e tra individui di età compresa tra 40 e 69 anni e gli ultrasettantenni.

In risposta alla recrudescenza delle infezioni nonostante le campagne vaccinali finora eseguite, molti paesi stanno prendendo in considerazione la somministrazione di una terza dose di vaccino mRNA COVID-19 come dose di richiamo per affrontare la potenziale diminuzione dell’immunità nel tempo e la ridotta efficacia del vaccino contro la variante delta, dominante in questa quarta ondata.

Bibliografia

1. Circolare del Ministero della Salute, 11 novembre 2021. Disponibile al link: https://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2021&codLeg=83829&parte=1%20&serie=null

2. Bar-On YM et al. Protection of BNT162b2 vaccine booster against COVID-19 in Israel. N Engl J Med. 2021; https://doi.org/10.1056/nejmoa2114255

3. Patalon T et al. Short term reduction in the odds of testing positive for SARS-CoV-2; a comparison between two doses and three doses of the BNT162b2 vaccine. medRxiv. 2021; pubblicato online il 31 Agosto. https://doi.org/10.1101/2021.08.29.21262792.

4. Barda, N., et al. (2021) Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02249-2