Farmacovigilanza

Nota Informativa Importante AIFA: revoca della necessità di utilizzo di un filtro antiparticolato per somministrazione endovenosa di Mitomicina Medac® 10 mg.

 

In data 18/09/2023, è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), una Nota Informativa Importante (NII) per informare gli operatori sanitari circa la revoca delle restrizioni sull'uso riferita ai preparati di Mitomicina Medac® per somministrazione endovenosa [1].

Mitomicina Medac® (mitomicina) è un antibiotico con effetto antineoplastico, in grado di agire sull’alchilazione del DNA (in misura minore, del RNA), con conseguente inibizione della sintesi del DNA. La mitomicina, inizialmente in forma inattiva, viene rapidamente convertita a pH fisiologico (grazie alla presenza di NADPH a livello sierico o ubiquitariamente a livello intracellulare ad eccezione delle cellule cerebrali) nella sua forma attiva di agente alchilante trifunzionale. Essa è in grado di svolgere maggiormente la sua attività durante la fase G tardiva e la fase S del ciclo cellulare. [2]

La NII dell’AIFA fa seguito ad una restrizione d'uso introdotta nel luglio 2022, secondo la quale era necessario utilizzare un filtro antiparticolato (dimensione dei pori di 5 µm) nel caso di somministrazione endovenosa delle preparazioni di Mitomicina Medac® 10 mg.

Tale misura era risultata necessaria in quanto studi di stabilità avevano evidenziato risultati fuori specifica per particelle visibili (identificate come polimeri di mitomicina) contenute in alcuni lotti (D210131C e D210131BC). Queste, se non opportunamente filtrate, avrebbero potuto aumentare il rischio tromboembolico a livello delle arterie capillari. Pertanto, fu consigliato l’utilizzo di un filtro antiparticolato in via precauzionale per tutti i lotti in distribuzione, in attesa di risultati finali. Risulta, inoltre, importante sottolineare che le suddette restrizioni all'uso erano riferite solo all’uso endovenoso e non alla somministrazione endovescicale richiesta per la prevenzione di recidive di carcinoma della vescica.

Secondo la recente NII, il rischio di formazione di tali particelle visibili è stato eliminato, in quanto l’azienda produttrice (Medac GmbH) ha adattato il processo di fabbricazione. Alla luce di ciò, tutti i preparati di Mitomicina Medac® 10 mg possono essere nuovamente somministrati per via endovenosa senza l'uso di un filtro antiparticolato [1].

Si raccomanda di informare tutti i pazienti sul corretto impiego di Mitomicina Medac® 10 mg (AIC n. 044530044) alla luce della recente NII [1].

BIBLIOGRAFIA

1.          Nota Informativa Importante su Mitomicina Medac - Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847386/NII_Mitomicina_18.09.2023.pdf

2.          Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001233_044530_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3.          News di Farmacovigilanza su Mitomicina Medac - Disponibile al link: http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1252:nota-informativa-importante-aifa-su-mitomicina-medac&catid=72:farmacovigilanza&Itemid=485&lang=it.

Note Informative Importanti dell’Agenzia Italiana del Farmaco in merito a modifiche delle istruzioni per l’iniezione di Simponi® (golimumab) e Voxzogo® (vosoritide).

Recentemente sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sono state pubblicate sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) due Note Informative Importanti (NII) relative a nuove istruzioni d’uso e di somministrazione di due farmaci, Simponi® (golimumab) e Voxzogo® (vosoritide).

In particolare, in data 09/08/2023, è stata pubblicata una Nota Informativa Importante (NII) rivolta agli operatori sanitari circa modifiche alle istruzioni d’uso della penna pre-riempita SmartJect con Simponi® (golimumab) 50 mg e 100 mg [1].

Simponi® (golimumab) è un anticorpo monoclonale umano, indicato per l’artrite reumatoide, in grado di agire sul fattore di necrosi tumorale alfa (TNF- α), una molecola pro-infiammatoria. Golimumab forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF-α umano, impedendo il legame del TNF-α ai suoi recettori e riducendo l’infiammazione nell'organismo. Il farmaco viene somministrato con frequenza mensile mediante un’iniezione sottocutanea ed è fornito in una penna pre-riempita monouso chiamata SmartJect [2].

La NII dell’AIFA fa seguito ad un’indagine condotta sui reclami del prodotto e sugli eventi avversi associati all’uso della penna pre-riempita SmartJect, dalla quale sono emerse diverse criticità circa infortuni accidentali da puntura d’ago, aghi piegati o curvati quando si effettua l’iniezione sul braccio e mancata attivazione della penna. Per questo motivo, l’AIFA ha provveduto a modificare le istruzioni per l’uso della penna pre-riempita SmartJect secondo quanto segue:

$1-          al fine di evitare di piegare l’ago, non reinserire il cappuccio del dispositivo quando rimosso.

$1-          effettuare l’iniezione solo sull’addome o la coscia.

$1-          effettuare l’iniezione attraverso l’uso di entrambe le mani, una mano per mantenere il dispositivo e l’altra per premere il pulsante.

$1-          nelle procedure di posizionamento del dispositivo e durante l’iniezione non pizzicare la pelle.

$1-          premere l’estremità del dispositivo contro la pelle con un angolo di 90 gradi per far scorrere il manicotto di sicurezza verde all'interno della copertura trasparente. Il pulsante blu non deve essere premuto fino a quando il manicotto di sicurezza verde non è completamente scivolato nella copertura trasparente.

$1-          seguire attentamente tutti i passaggi descritti nelle istruzioni per l’uso per garantire il corretto

azionamento del dispositivo per l’iniezione.

L’AIFA. dunque, raccomanda di informare tutti i pazienti ed i relativi caregivers sul corretto utilizzo della penna pre-riempita SmartJect con Simponi® (golimumab) 50 mg e 100 mg in accordo alle nuove istruzioni d’uso [1].

Inoltre, in data 04/09/2023, l’AIFA ha emesso una nuova NII riguardo Voxzogo® (vosoritide). Tale comunicazione, rivolta agli operatori sanitari, è relativa alla modifica dell’ago per solvente e della siringa per la somministrazione nelle nuove confezioni di Voxzogo®, con conseguente cambiamento della somministrazione del prodotto in Unità (U) anziché in mL [3].

Voxzogo® (vosoritide) è un peptide natriuretico di tipo C modificato, indicato per il trattamento dell'acondroplasia in pazienti di età pari o superiore a 2 anni le cui epifisi non sono chiuse. Agisce legandosi al recettore del peptide natriuretico B (NPR-B), che riduce l'attività del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR3). Di conseguenza, vosoritide, funge da regolatore positivo della crescita dell’osso endocondrale e favorisce la proliferazione e la differenziazione dei condrociti. Il farmaco viene fornito come polvere liofilizzata in fiale monodose insieme ad acqua sterile per preparazioni iniettabili, come solvente, in siringhe pre-riempite [4].

La NII dell’AIFA fa seguito a motivi legati alla catena di approvvigionamento di aghi per solvente e siringhe per la somministrazione. Per tale motivo, l’AIFA ha provveduto all’aggiornamento degli stampati relativi a Voxzogo® (Riassunto delle caratteristiche del Prodotto e Foglio Illustrativo) per riflettere l'uso dei nuovi aghi e siringhe. In particolare:

$1-          il nuovo ago per solvente è dotato di una nuova protezione di sicurezza.

$1-          la nuova siringa di somministrazione presenta una scala graduata in unità (U) invece di una scala graduata in mL.

$1-          per le istruzioni circa la conversione dei volumi delle singole dosi da mL a U è stata inserita un’apposita tabella (0,1 mL corrispondono a 10U).

L’AIFA, dunque, raccomanda di informare tutti i pazienti ed i relativi caregivers circa le modifiche relative alle nuove confezioni di Voxzogo® (vosoritide) [3].

BIBLIOGRAFIA

1.          Nota Informativa Importante su Simponi® (golimumab) - Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.08.09_NII_Simponi-golimumab_IT.pdf

2.          Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto - Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/simponi-epar-product-information_it.pdf

3.          Nota Informativa Importante su Voxzogo® (vosoritide) - Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.09.04_NII_Voxzogo_IT.pdf

4.          Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto - Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/voxzogo-epar-product-information_it.pdf

 

Nota Informativa Importante AIFA: aumento del rischio di tubercolosi nei pazienti trattati con Gavreto® (pralsetinib)

In data 16/06/2023, è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), una Nota Informativa Importante (NII), su un aumentato rischio di tubercolosi, principalmente extrapolmonare, nei pazienti trattati con pralsetinib [1].

Nell’Unione Europea, pralsetinib (principio attivo della specialità medicinale Gavreto®) è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la fusione del gene REarranged during Transfection (RET), non precedentemente trattati con un inibitore di RET.

In particolare, pralsetinib è un potente inibitore della protein-chinasi, diretto selettivamente contro le fusioni oncogeniche di RET (KIF5B-RET e CCDC6-RET) che, nel NSCLC, rappresentano uno dei principali driver oncogeni [2].

Un’analisi globale sui dati di sicurezza disponibili sul farmaco Gavreto® ha evidenziato 9 casi di tubercolosi tra i pazienti trattati con pralsetinib. Sette di questi casi sono stati registrati in regioni dove la malattia è endemica. Tale evento ha interessato pazienti con o senza storia nota pregressa di tubercolosi. Nella maggior parte dei casi si trattava di tubercolosi extrapolmonare, come tubercolosi linfonodale, peritoneale o renale.

Nello studio clinico ARROW, uno dei primi ad essere effettuato su pralsetinib, sono stati reclutati 528 pazienti, di cui 281 con NSCLC in stadio avanzato. Complessivamente nell’ambito di tale studio sono stati segnalati 4 casi di tubercolosi (0,8%) di qualsiasi entità e 1 solo caso (0,2%) di grado 3-4. Pertanto, la frequenza di insorgenza della tubercolosi è non comune (da ≥ 1.000 a < 1/100).

Alla luce di ciò, prima di iniziare il trattamento con pralsetinib, i pazienti devono essere valutati per tubercolosi attiva ed inattiva “latente”, al fine di avviare una eventuale terapia anti-micobatterica prima di iniziare il trattamento con Gavreto®. Inoltre, è sconsigliata la co-somministrazione di pralsetinib con forti induttori del CYP3A4, come rifabutina o rifampicina, che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pralsetinib con conseguente diminuzione dell’efficacia. Se la co-somministrazione non può essere evitata, la dose di pralsetinib deve essere aumentata.

Attualmente è in corso un aggiornamento delle informazioni riportate sugli stampati del prodotto (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglietto Illustrativo) per includere il rischio di tubercolosi e raccomandazioni in merito all’analisi e il trattamento.

In conclusione, l’AIFA incoraggia medici ed operatori sanitaria a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa associata all’utilizzo di Gavreto® al fine di continuare a monitore il profilo di sicurezza di questo farmaco.

Bibliografia

1. Nota Informativa Importante. GAVRETO (pralsetinib): aumento del rischio di tubercolosi e misure per minimizzare questo rischio. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.06.16_NII_Gavreto_pralsetinib_IT.pdf

2. Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Gavreto: Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004768_049771_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

Topiramato in gravidanza e disturbi del neurosviluppo: il PRAC raccomanda nuove misure per evitare l’esposizione al topiramato in gravidanza.

In data 01 settembre 2023, in seguito ad una revisione dei dati di sicurezza recentemente conclusa, sono state pubblicate sui portali web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) le nuove misure per evitare l’esposizione al topiramato durante la gravidanza fornite dal Comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) [1, 2].

Il topiramato è un farmaco, autorizzato in Europa per la prima volta nel 2000, che risulta ad oggi indicato per il trattamento dell’epilessia e per la prevenzione dell’emicrania. In alcuni paesi dell’Unione Europea, tale medicinale viene utilizzato anche in combinazione con la fentermina per la riduzione del peso [1].         
Sebbene l’esatto meccanismo d’azione risulta ad oggi non completamente chiarito, sono stati identificati diverse proprietà di tale farmaco che possono contribuire alla sua efficacia antiepilettica [3]. In particolare, il topiramato è risultato capace di bloccare sia i canali Na+ voltaggio-dipendenti che i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti (di tipo L), di potenziare i sistemi inibitori mediati dal GABA e di antagonizzare i recettori di aminoacidi eccitatori [4].

È ben noto che tale farmaco, quando assunto in gravidanza, attraversi la placenta e risulti associato ad un rischio 3 volte maggiore di malformazioni congenite (in particolare labio/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell'organismo) e a ritardo della crescita fetale. Infatti, tra i neonati esposti in grembo a tale farmaco è stata riscontrata una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (<2,500 kilogrammi) e di neonati piccoli per età gestazionale (SGA (Small for Gestational Age), definito come peso alla nascita al di sotto del 10° percentile corretto per la loro età gestazionale, stratificato per sesso) [3].

Recentemente, due studi pubblicati nel 2022 e nel 2023 sulla rivista scientifica internazionale JAMA Neurology hanno suggerito un rischio da due a tre volte maggiore di disturbi dello sviluppo neurologico per i bambini nati da madri con epilessia e che sono stati esposti al topiramato nel grembo materno rispetto ai bambini nati da madri con epilessia che non assumevano farmaci antiepilettici. I disturbi del neurosviluppo includevano in particolare disturbi dello spettro autistico, disabilità intellettiva o disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) [5,6]. Contrariamente, un terzo studio non ha evidenziato un aumento del rischio di tali esiti nei bambini nati da madri esposte a topiramato in gravidanza rispetto ai bambini nati da donne con epilessia che non assumevano farmaci antiepilettici [7].        
Questi tre recenti studi osservazionali sono stati inclusi nella revisione di sicurezza condotta dal PRAC, iniziata a settembre 2022. A conclusione di tale revisione, il PRAC ha confermato un possibile aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti in utero al topiramato, indicando ulteriori restrizioni all'uso del topiramato e un nuovo programma di prevenzione della gravidanza da attuare per evitare l’esposizione al farmaco in utero.

Si riportano di seguito, le raccomandazioni fornite dal PRAC in merito all’uso del topiramato in donne in gravidanza e in età fertile [1].

  • Nella prevenzione dell’emicraniae come trattamento per il controllo del peso, il topiramato è controindicato durante la gravidanza.     
    Il topiramato deve essere interrotto se la paziente inizia una gravidanza o sta pianificando una gravidanza.
    Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con topiramato.
  • Nel trattamento dell’epilessia, il topiramato è controindicato durante la gravidanza a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato.        
     Il topiramato è controindicato anche nelle donne in età fertile affette da epilessia che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci. L'unica eccezione è una donna per la quale non esiste un'alternativa adeguata ma che sta pianificando una gravidanza e che è stata pienamente informata sui rischi derivanti dall'assunzione di topiramato durante la gravidanza.
  • Indipendentemente dall’indicazione, il topiramato deve essere usato nelle donne in età fertile solo quando sono soddisfatte le seguenti condizioni del programma di prevenzione della gravidanza:
    • un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento;
    • consulenza sui rischi del trattamento con topiramato e sulla necessità di una contraccezione altamente efficace durante il trattamento;
    • una revisione del trattamento in corso almeno una volta all'anno mediante la compilazione di un modulo di sensibilizzazione sui rischi.
      Per confermare che sono state adottate le misure appropriate, i pazienti e i prescrittori dovranno compilare questo modulo all'inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale, verificando se la paziente sta pianificando una gravidanza o è rimasta incinta durante il trattamneto. È necessario garantire che il paziente sia pienamente informato e abbia compreso i rischi e le misure da adottare [1].

Riferimenti bibliografici e sitografici

[1] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/topiramate#key-facts-section

[2] https://www.aifa.gov.it/-/il-prac-raccomanda-nuove-misure-per-evitare-l-esposizione-del-topiramato-in-gravidanza

[3] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Topamax. Disponibile al link https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001445_032023_RCP.pdf&sys=m0b1l3

[4] F. Rossi, V. Cuomo, C. Riccardi. Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Edizioni Minerva Medica, 2023

[5] Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Associazione tra esposizione prenatale ai farmaci anticonvulsivanti e rischio di autismo e disabilità intellettiva. JAMA Neurol. 2022 1 luglio;79(7):672-681. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1269.

[6] Dreier JW, Bjørk M, Alvestad S, et al. Esposizione prenatale ai farmaci anticonvulsivanti e incidenza di disturbi psichiatrici ad esordio nell'infanzia e nell'adolescenza. JAMA Neurol. 2023 1 giugno;80(6):568-577. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.0674.

[7] Hernandez-Diaz S, Straub L, Bateman B, et al. Topiramato durante la gravidanza e il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini. In: ABSTRACTS of ICPE 2022, 38a conferenza internazionale sulla farmacoepidemiologia e la gestione del rischio terapeutico (ICPE), Copenhagen, Danimarca, 26–28 agosto 2022. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2022; 31 Suppl 2:3-678.

Introdotte limitazioni d’uso dei medicinali contenenti salbutamolo e ipratropio bromuro in combinazione a dose fissa: non più indicati al di sotto dei 18 anni.

In data 05/07/2023, è stato pubblicato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) un comunicato in merito alle limitazioni d’uso dei medicinali contenenti salbutamolo e ipratropio bromuro in combinazione a dose fissa (0,375% + 0,075%), non più indicati nei pazienti pediatrici [1].      Seppur con meccanismi diversi, entrambi i due principi attivi svolgono attività antibroncospastica, inducendo quindi il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, favorendo, così, il passaggio dell’aria nei polmoni.

Il salbutamolo risulta particolarmente efficace per il rapido sollievo dai sintomi asmatici [2], mentre l’aggiunta di ipratropio può essere presa in considerazione in una seconda fase del trattamento, per trattare episodi di gravi riacutizzazioni, ad una dose che deve essere adattata alle esigenze individuali di ciascun paziente [3]. Alla luce di ciò, questa associazione veniva utilizzata per trattare le difficoltà respiratorie causate da asma bronchiale e broncopatia ostruttiva con componente asmatica sia negli adulti che nei bambini.

Tuttavia in seguito ad una revisione dei dati disponibili di efficacia e sicurezza, è stato rivelato un incremento delle reazioni avverse, spesso gravi, dovute ad errori terapeutici, soprattutto nella popolazione pediatrica [1]. È noto, infatti, che in caso di sovradosaggio possono manifestarsi, in forma transitoria, tremori, aumento della frequenza cardiaca, tachipnea e acidosi metabolica [2].

Ciò ha condotto, alla limitazione d’uso dei prodotti medicinali a base di tale associazione soltanto alla popolazione adulta, escludendone l’utilizzo nei pazienti di età inferiore ai 18 anni (bambini e adolescenti).                                                    

Tuttavia, resta la possibilità per i pazienti pediatrici che ne necessitano di essere trattati con i due principi attivi separati,  utilizzando i medicinali monoterapici disponibili. Questo consentirà di effettuare il più corretto aggiustamento della posologia, in accordo alle caratteristiche del singolo paziente.

Pertanto, è stato disposto l’aggiornamento delle indicazioni terapeutiche nonché delle informazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e nel Foglio Illustrativo di tutti i medicinali a base della combinazione fissa salbutamolo e ipratropio bromuro.

Referenze

$1  1.      Nota Informativa Importante AIFA. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/modifica-di-indicazioni-e-popolazione-autorizzata-dei-medicinali-a-base-dell-associazione-fissa-fdc

$1  2.      Riassunto Caratteristiche del Prodotto BREVA0,375% + 0,075%. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000124_024154_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$1  3.      Riassunto Caratteristiche del Prodotto Salbutamolo Sandoz. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001392_039221_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$1  4.      Riassunto Caratteristiche del Prodotto IPRAXA. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000813_039465_RCP.pdf&sys=m0b1l3

   

  

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