Farmacovigilanza

Paxlovid assunto insieme ad alcuni immunosoppressori: il PRAC ricorda agli operatori sanitari il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali.

In data 8 febbraio 2024, è stato pubblicato l’estratto dagli highlights della riunione del Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA).
Nell’ambito di tale riunione è emersa la necessità di richiamare l’attenzione degli operatori sanitari sul rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali che possono verificarsi quando Paxlovid è utilizzato con alcuni farmaci immunosoppressori [1].

Paxlovid® è un farmaco antivirale a base di due principi attivi, nirmatrelvir e ritonavir, utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (Coronavirus Disease 19, COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigeno supplementare e che corrono un rischio maggiore che la malattia diventi severa (ad esempio pazienti affetti da patologie oncologiche, malattie cardio-cerebrovascolari, diabete mellito scompensato, broncopneumopatia cronica ed obesità grave).

Per quanto concerne il meccanismo d’azione, nirmatrelvir è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mpro) di SARS-CoV-2, nota anche come proteasi 3C-simile (3CLpro) o proteasi nsp5. L’inibizione della Mpro di SARS-CoV-2 rende la proteina incapace di elaborare i precursori poliproteici e ciò determina la prevenzione della replicazione virale. Ritonavir inibisce il metabolismo di nirmatrelvir mediato dal CYP3A, fornendo così un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir [1].

In accordo a quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del farmaco, nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A. Pertanto, l’associazione di Paxlovid® a medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e, conseguentemente, l’effetto terapeutico di Paxlovid®. Allo stesso modo, l’assunzione concomitante di Paxlovid e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentarne le concentrazioni plasmatiche. Va inoltre considerato che ritonavir, agendo da potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci somministrati in associazione, tra cui immunosoppressori. In particolare, gli immunosoppressori interessati sono: inibitori della calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) e inibitori di mTOR (everolimus, sirolimus), utilizzati per trattare alcune malattie autoimmuni o per prevenire il rigetto degli organi trapiantati da parte dell'organismo. Pertanto, poiché tale co-somministrazione può determinare interazioni farmacologiche potenzialmente significative, che possono causare reazioni gravi, Paxlovid® deve essere somministrato con tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus solo se è possibile un monitoraggio attento e regolare dei loro livelli ematici. Inoltre, è controindicata la somministrazione combinata di Paxlovid® e medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la loro clearance e che hanno anche un intervallo terapeutico ristretto, tra cui l’immunosoppressore voclosporina, la cui associazione è correlata ad una potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica [1, 2].

Ad aprile 2023 è stato pubblicato uno studio relativo al monitoraggio e adeguamento della dose dei farmaci immunosoppressori somministrati in associazione a nirmatrelvir/ritonavir in pazienti con COVID-19. I risultati di questo studio hanno evidenziato l’insorgenza di interazioni di natura farmacocinetica tra i farmaci, associate ad una ridotta clearance e ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci immunosoppressori, potenzialmente tossiche, suggerendo così la necessità di procedere alla riduzione delle dosi e ad un attento e continuo monitoraggio terapeutico (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) prevenendo al tempo stesso l'eventuale ridotta immunosoppressione che potrebbe portare, ad esempio, al rigetto del trapianto [3].

Alla luce di quanto già noto e descritto nelle informazioni sul prodotto di questo medicinale, il PRAC ha esaminato tutte le prove disponibili, comprese le segnalazioni di reazioni avverse gravi, alcune delle quali fatali, derivanti da interazioni farmacologiche tra Paxlovid® e questi immunosoppressori. In diversi casi, i livelli ematici di tali farmaci sono aumentati rapidamente fino a livelli tossici, determinando condizioni potenzialmente letali. Pertanto, il PRAC ha deciso di inoltrare al Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) una comunicazione diretta agli operatori sanitari (Nota Informativa Importante, NII) in merito alla necessità di valutare attentamente i potenziali benefici del trattamento con Paxlovid rispetto ai rischi di reazioni avverse gravi in ​​caso di co-somministrazione ad immunosoppressori.

Bibliografia e Sitografia

[1] EMA - Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 5 - 8 February 2024 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-5-8-february-2024

[2] AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paxlovid (nirmatrelvir, ritonavir) - Disponibile al link:

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004849_049853_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

[3] Lemaitre, F., Budde, K., Van Gelder, T., Bergan, S., Lawson, R., Noceti, O., Venkataramanan, R., Elens, L., Moes, D. J. A. R., Hesselink, D. A., Pawinski, T., Johnson-Davis, K. L., De Winter, B. C. M., Pattanaik, S., Brunet, M., Masuda, S., & Langman, L. J. (2023). Therapeutic Drug Monitoring and Dosage Adjustments of Immunosuppressive Drugs When Combined With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19. Therapeutic drug monitoring, 45(2), 191–199. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000001014

Comunicato EMA: il CHMP raccomanda di non rinnovare l'autorizzazione di Translarna® per la distrofia muscolare di Duchenne

In data 25 gennaio 2024, in seguito ad una revisione del profilo rischio/beneficio, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha confermato la sua raccomandazione di non rinnovare l'autorizzazione all'immissione in commercio subordinata a condizioni di Translarna® (ataluren) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne [1].

Translarna®, autorizzato nell'Unione Europea (European Union, UE)  il 31 luglio 2014, è stato indicato per il trattamento di pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, causata da una "mutazione nonsenso" nel gene della distrofina. Questa malattia genetica rara e grave provoca il progressivo indebolimento e la perdita di funzionalità muscolare, spesso portando a gravi complicanze respiratorie o cardiache e, in ultima analisi, al decesso. Nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso si verifica un'interruzione precoce della produzione di distrofina normale, con formazione di una proteina non correttamente funzionante. Il principio attivo di Translarna®, ataluren, è progettato per consentire di bypassare la mutazione genetica e produrre una proteina distrofina funzionale [2].

Il CHMP ha basato la sua decisione sulla revisione dei risultati provenienti dallo studio 041, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 360 pazienti di età pari o superiore a 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso. Dopo 18 mesi, la distanza percorribile in sei minuti è diminuita di circa 82 metri nel gruppo di pazienti in trattamento con Translarna® rispetto ai 90 metri del gruppo che ha ricevuto il placebo. Tuttavia, va sottolineato che questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica, indicando che lo studio non ha confermato l'efficacia di Translarna® [3].

Anche i risultati di uno studio basato sull’analisi di dati provenienti da due registri distinti sono stati rilevanti nel corso del riesame effettuato dal CHMP. I pazienti del registro STRIDE, trattati con Translarna® per una media di 5,5 anni tra il 2015 e il 2022, hanno mostrato una perdita della capacità di camminare circa 3,5 anni più tardi rispetto ai pazienti del registro CINRG DNHS, i quali non hanno assunto Translarna® e sono stati seguiti nel periodo compreso tra il 2006 e il 2016 [4,5]. Tuttavia, è importante notare che il CHMP ha evidenziato limitazioni metodologiche che impediscono di trarre conclusioni definitive dai dati di questi registri.

Inoltre, il CHMP ha evidenziato che il meccanismo d'azione di Translarna® non è stato confermato attraverso ulteriori studi, mostrando un effetto molto limitato del farmaco sulla produzione della proteina distrofina [6].

Per queste ragioni, l’EMA ha concluso che i benefici di Translarna® non sono stati adeguatamente confermati e ha raccomandato di non rinnovare l'autorizzazione del medicinale per la distrofia muscolare di Duchenne. La Commissione Europea sarà ora responsabile di prendere una decisione finale, che sarà legalmente vincolante e avrà validità in tutti gli Stati membri dell'UE.

Tale raccomandazione sottolinea la necessità di sviluppare nuove opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, una condizione per la quale al momento non sono disponibili altri medicinali autorizzati. I pazienti attualmente in terapia con Translarna® sono invitati a consultare i propri medici al fine di ottenere ulteriori informazioni sulla decisione e discutere delle opzioni di trattamento future [1].

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BIBLIOGRAFIA

$11.      EMA confirms recommendation for non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine Translarna – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-recommendation-non-renewal-authorisation-duchenne-muscular-dystrophy-medicine-translarna

$12.      Riassunto delle caratteristiche del prodotto – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004154_043535_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$13.      Long-Term Outcomes of Ataluren in Duchenne Muscular Dystrophy – Disponibile al link: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03179631

$14.      Mercuri, E., Muntoni, F., Osorio, A. N., Tulinius, M., Buccella, F., Morgenroth, L. P., Gordish-Dressman, H., Jiang, J., Trifillis, P., Zhu, J., Kristensen, A., Santos, C. L., Henricson, E. K., McDonald, C. M., Desguerre, I., STRIDE, & CINRG Duchenne Natural History Investigators (2020). Safety and effectiveness of ataluren: comparison of results from the STRIDE Registry and CINRG DMD Natural History Study. Journal of comparative effectiveness research, 9(5), 341–360. https://doi.org/10.2217/cer-2019-0171

$15.      Mercuri, E., Osorio, A. N., Muntoni, F., Buccella, F., Desguerre, I., Kirschner, J., Tulinius, M., de Resende, M. B. D., Morgenroth, L. P., Gordish-Dressman, H., Johnson, S., Kristensen, A., Werner, C., Trifillis, P., Henricson, E. K., McDonald, C. M., & STRIDE and CINRG DNHS investigators (2023). Safety and effectiveness of ataluren in patients with nonsense mutation DMD in the STRIDE Registry compared with the CINRG Duchenne Natural History Study (2015-2022): 2022 interim analysis. Journal of neurology, 270(8), 3896–3913. https://doi.org/10.1007/s00415-023-11687-1

$16.      Berger, J., Li, M., Berger, S., Meilak, M., Rientjes, J., & Currie, P. D. (2020). Effect of Ataluren on dystrophin mutations. Journal of cellular and molecular medicine, 24(12), 6680–6689. https://doi.org/10.1111/jcmm.15319

Medicinali a base di pseudoefedrina e rischio di effetti collaterali neurologici gravi: il PRAC raccomanda nuove misure di minimizzazione dei rischi

In data 01 dicembre 2023, in seguito ad una revisione dei dati di sicurezza recentemente conclusa, sono state pubblicate sui portali web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nuove misure per minimizzare l’insorgere di eventi avversi gravi, quali Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES) e Sindrome da Vasocostrizione Cerebrale Reversibile (RCVS), in seguito all’utilizzo di medicinali a base di pseudoefedrina [1, 2].

In vari Stati membri dell’Unione Europea, i medicinali contenenti pseudoefedrina sono disponibili sul mercato come formulazioni nasali o orali, da soli o in associazione con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio ibuprofene o paracetamolo) o antistaminici (triprolidina), per il trattamento di raffreddore e sintomi influenzali quali mal di testa, febbre e dolore o rinite allergica [3].

Perché a tali farmaci si attribuisce un potere decongestionante? Ciò è dovuto proprio al meccanismo d’azione della pseudoefedrina, la quale agisce stimolando sia i recettori alfa che beta adrenergici, aumentando il rilascio di noradrenalina endogena che determina così una vasocostrizione a livello della mucosa nasale e, di conseguenza, una riduzione della congestione [4].

Ad oggi, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei farmaci a base di pseudoefedrina, il profilo di sicurezza comprende reazioni avverse note a livello cardiovascolare e cerebrovascolare quali: ictus emorragico o ischemico, infarto del miocardio, cardiomiopatie ischemiche, crisi ipertensive o innalzamento della pressione arteriosa, per le quali sono già presenti delle avvertenze [5].

A febbraio 2023, in seguito alle perplessità emerse da alcuni casi presenti nei database di farmacovigilanza e nella letteratura medica, in merito al verificarsi di PRES e RCVS in persone che utilizzavano medicinali contenenti pseudoefedrina, il Comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) aveva già avviato una revisione di tali medicinali, successivamente alla richiesta dell'Agenzia francese dei medicinali (ANSM) [6].

Di seguito, si riportano le raccomandazioni fornite dal PRAC in merito all’uso di prodotti a base pseudoefedrina.Essi non devono essere utilizzati in:

-pazienti con ipertensione arteriosa grave o non controllata;

-pazienti con malattia renale o insufficienza renale sia acuta che cronica.

Inoltre, secondo tali raccomandazioni, gli operatori sanitari dovrebbero suggerire ai pazienti di sospendere l’assunzione di questi medicinali, così come è o pportuno consultare un medico qualora dovessero insorgere: cefalea grave ad esordio improvviso, malessere, vomito, confusione, convulsioni e disturbi visivi, nonché sintomi tipici di PRES o di RCVS [1].

Ora spetterà al Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA (CHMP) valutare le raccomandazioni del PRAC e prendere una decisione finale.

Riferimenti bibliografici e sitografici

[1] https://www.aifa.gov.it/-/il-prac-raccomanda-misure-per-minimizzare-il-rischio-con-i-medicinali-contenenti-pseudoefedrina

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/pseudoephedrine-containing-medicinal-products

[3] Deckx, L., De Sutter, A. I. M., Guo, L., Mir, N. A. & van Driel, M. L. Nasal decongestants in monotherapy for the common cold. Cochrane database Syst. Rev. 10, (2016).

[4] Chiarugi, A. & Camaioni, A. Update on the pathophysiology and treatment of rhinogenic headache: focus on the ibuprofen/pseudoephedrine combination. Acta Otorhinolaryngol. Ital. 39, 22 (2019).

[5] Agenzia Italiana del Farmaco- Actifed. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO.https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_006015_018723_RCP.pdf&sys=m0b1l3 (2022).

[6] https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-starts-safety-review-pseudoephedrine-containing-medicines

Potenziale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da uomini trattati con medicinali a base di valproato - il PRAC raccomanda misure precauzionali

Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA),in data 12/01/2024, ha raccomandato nuove misure precauzionali per il trattamento dei pazienti di sesso maschile che utilizzano medicinali a base di valproato. Queste disposizioni mirano a minimizzare il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da uomini che hanno ricevuto trattamenti a base di valproato nei tre mesi antecedenti al concepimento [1].

Il valproato è un farmaco indicato nel trattamento dell'epilessia, dei disturbi bipolari e, in alcune nazioni dell'Unione Europea, dell'emicrania. Ad oggi il meccanismo d’azione di questo medicinale non è ancora ben chiaro, ma in parte sembra connesso con la via gabaergica [2].

Già nel 2018, il Gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentralizzate (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) aveva approvato nuove misure per evitare l'esposizione dei nascituri ai medicinali a base di valproato durante la gravidanza. Queste misure sono state implementate per ridurre il potenziale rischio teratogeno associato all'uso del valproato durante la gravidanza e proteggere la salute dei neonati [3].

Inoltre, a seguito di questa revisione, era stata richiesta la conduzione di uno studio di valutazione della sicurezza post-autorizzativo (post-authorization safety study, PASS) per valutare il rischio associato all’utilizzo del valproato anche nei soggetti di sesso maschile nei tre mesi antecedenti al concepimento [4]. Per tale motivo è stato condotto dalle aziende che commercializzano il farmaco uno studio retrospettivo osservazionale utilizzando banche dati provenienti da tre nazioni (Danimarca, Norvegia e Svezia) [3-5].

Questo studio ha analizzato gli esiti alla nascita di bambini nati da uomini che assumevano valproato o lamotrigina o levetiracetam (medicinali per trattare condizioni simili a quelle trattate con valproato) nei tre mesi precedenti il concepimento. Dai risultati è emerso che potrebbe esserci un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, nella prima infanzia di bambini nati da uomini che avevano assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento. I principali disturbi che insorgevano riguardavano autismo, disabilità intellettiva, disturbi della comunicazione, disturbi da deficit di attenzione/iperattività e disturbi del movimento.

Dalle analisi è risultato che circa 5 bambini su 100 manifestavano un disturbo dello sviluppo neurologico quando nati da padri trattati con valproato rispetto a circa 3 bambini su 100 nati da padri trattati con lamotrigina o levetiracetam [5].

Poichè lo studio presenta limitazioni, non è possibile confermare che questo aumento del rischio sia causato dal valproato. Tuttavia, sulla base dell’analisi di tali risultati e di quanto disponibile nella letteratura scientifica, il PRAC in via precauzionale ha esteso le sue considerazioni anche agli uomini in terapia con valproato.

In particolare, ha raccomandato che l'inizio e la gestione del trattamento con valproato nei pazienti di sesso maschile siano supervisionati da uno specialista esperto nell'epilessia, disturbo bipolare o emicrania. I medici devono informare i pazienti maschi sui possibili rischi legati all'assunzione di valproato e discutere la necessità di considerare l'uso di un metodo contraccettivo efficace sia per il paziente che per la sua partner, durante e nei 3 mesi successivi al trattamento con valproato. È consigliato rivalutare periodicamente il trattamento con valproato nei pazienti maschili per valutarne l’adeguatezza, specialmente quando il paziente sta pianificando di concepire un bambino.

Riferimenti bibliografici e sitografici:

$11.     Il comitato per la sicurezza dell'EMA (PRAC) raccomanda misure precauzionali per il trattamento dei pazienti di sesso maschile con medicinali a base di valproato. Disponibile al seguente link: https://www.ema.europa.eu/en/news/potential-risk-neurodevelopmental-disorders-children-born-men-treated-valproate-medicines-prac-recommends-precautionary-measures.

$12.     Riassunto delle caratteristiche tecniche del prodotto - Acido Valproico Sandoz. Disponibile al seguente link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001392_036334_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$13.     Decisione finale della Commissione Europea - Approvate nuove misure per evitare l’esposizione al valproato in gravidanza. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/valproate-and-related-substances-0

$14.     L’EMA esamina i dati sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico in seguito all’esposizione paterna al valproato nei mesi precedenti il ​​concepimento. Disponibie al link: https://www.aifa.gov.it/en/-/ema-valuta-effetti-esposizione-paterna-al-valproato

$15.     European Network of Centres of Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance - EU PAS Register Number: EUPAS34201. Disponibile al link: https://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=50599

Sclerosi sistemica: l’impiego di farmaci gastroprotettori potrebbe interferire con l’efficacia del mofetil micofenolato.

Uno studio recentemente pubblicato ha evidenziato la possibile interazione tra farmaci gastroprotettori, come gli inibitori della pompa protonica (IPP) o antagonisti del recettore H2 dell’istamina (H2RA), ed il mofetil micofenolato (MMF), farmaco utilizzato in pazienti affetti da sclerosi sistemica (scleroderma, SSc) [1].

La Sclerosi sistemica è una rara malattia cronica di tipo autoimmune a carico del tessuto connettivo, che colpisce soprattutto le donne giovani e di mezza età [2]. Tale patologia risulta spesso caratterizzata da fibrosi e vasculopatia a carico della cute, ma non solo. Alcuni pazienti sviluppano importanti complicanze multiorgano, spesso a livello cardiopolmonare e gastrointestinale. In particolare, tra le complicanze più frequenti ed impattanti sulla morbilità e mortalità della SSc emergono la malattia polmonare interstiziale (ILD), l'ipertensione arteriosa polmonare e disfunzioni patologiche a carico dell’esofago, intestino tenue e colon.

Attualmente, la ILD è la causa di morte più comune tra i pazienti con SSc, e la terapia standard è tradizionalmente rappresentata da farmaci immunosoppressori, quali micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide. L’efficacia del MMF in pazienti con ILD associata alla sclerosi sistemica è ampiamente descritta in letteratura [3-5]. Sebbene il MMF, ad oggi, ha ricevuto l’autorizzazione da parte delle Agenzie Regolatorie solo per la profilassi del rigetto acuto in pazienti sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico, è stato identificato come trattamento iniziale di scelta da una consensus di esperti recentemente pubblicata [3]. Esso infatti è un agente immunosoppressore antiproliferativo, che inibendo la sintesi de novo delle purine, sopprime la proliferazione dei linfociti T e B. Il MMF risulta, inoltre, utile in altre manifestazioni di SSc come l'ispessimento della pelle e l'ipertensione arteriosa polmonare, ed è stato associato ad una migliore tollerabilità rispetto alla ciclofosfamide.

A causa di possibili manifestazioni gastrointestinali associate alla SSc, molti pazienti richiedono, inoltre, la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica (IPP) o bloccanti del recettore H2 (HRB). Tali classi di farmaci gastroprotettori, ampiamente utilizzati in pratica clinica e generalmente ben tollerati, possono instaurare diverse interazioni farmacologiche. Tra queste, diversi studi in letteratura descrivono possibili interazioni tra PPI o HRB e il MMF, quando quest’ultimo era utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto o affetti da Lupus. Poiché l'ambiente acido è essenziale per l'assorbimento dell'MMF, teoricamente la soppressione acida indotta dalla terapia gastroprotettiva potrebbe spiegare la ridotta esposizione al farmaco. Tuttavia, i risultati degli studi sono contrastanti e l’entità della possibile interazione in pazienti affetti da SSc risulta ancora poco esaminata.

Pertanto, recentemente è stato condotto uno studio pragmatico crossover al fine di valutare l'effetto dell’IPP esomeprazolo e del HRB ranitidina sulla biodisponibilità di MMF in pazienti affetti SSc.

Dallo uno studio si evince che la co-somministrazione di PPI o HRB può ridurre significativamente la biodisponibilità del MMF nei pazienti con SSc. In particolare, la co-somministrazione di ranitidina ha comportato una riduzione del 21,97% dell'AUC media di MMF, mentre, la co-somministrazione di esomeprazolo ha comportato una riduzione del 32,7% dell'AUC dell'MMF.

Per evitare che il trattamento terapeutico con MMF non risulti efficace, gli autori suggeriscono il monitoraggio dei livelli di farmaco quando questi agenti sono co-prescritti. Va sottolineato, tuttavia, che tale studio presenta alcuni limiti, in termini di numerosità del campione, composto da soli 20 pazienti reclutati. Sebbene tale limite risulterebbe giustificato anche dalla rarità della patologia, tali risultati richiedono certamente ulteriori validazioni attraverso la conduzione di ulteriori studi interventistici ed osservazionali nonché ricerche sistematiche e metanalisi al fine di ottenere dati e stime più robuste.

Riferimenti bibliografici

[1] Alex G, Shanoj KC, Varghese DR, Sageer Babu AS, Reji R, Shenoy PD. Co prescription of anti-acid therapy reduces the bioavailability of mycophenolate mofetil in systemic sclerosis patients: A crossover trial. Semin Arthritis Rheum. 2023 Sep 28;63:152270. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152270. Epub ahead of print. PMID: 37820508.

[2] Perelas A, Silver RM, Arrossi AV, Highland KB. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):304-320. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30480-1. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32113575.

[3] Rahaghi FF, Hsu VM, Kaner RJ, Mayes MD, Rosas IO, Saggar R, Steen VD, Strek ME, Bernstein EJ, Bhatt N, Castelino FV, Chung L, Domsic RT, Flaherty KR, Gupta N, Kahaleh B, Martinez FJ, Morrow LE, Moua T, Patel N, Shlobin OA, Southern BD, Volkmann ER, Khanna D. Expert consensus on the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Respir Res. 2023 Jan 9;24(1):6. doi: 10.1186/s12931-022-02292-3. PMID: 36624431; PMCID: PMC9830797.

[4] Zhu JL, Black SM, Chen HW, Jacobe HT. Emerging treatments for scleroderma/systemic sclerosis. Fac Rev. 2021 May 5;10:43. doi: 10.12703/r/10-43. PMID: 34131653; PMCID: PMC8170563.

[5] Ueda T, Sakagami T, Kikuchi T, Takada T. Mycophenolate mofetil as a therapeutic agent for interstitial lung diseases in systemic sclerosis. Respir Investig. 2018 Jan;56(1):14-20. doi: 10.1016/j.resinv.2017.11.004. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29325675.

   

  

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