Nota Informativa Importante AIFA sui Contraccettivi Ormonali Combinati (COC) : rischio leggermente aumentato di tromboembolia venosa nelle donne che usano COC contenenti clormadinone acetato ed etinilestradiolo.

In data 22/03/2024 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), una Nota Informativa Importante (NII) rivolta agli Operatori Sanitari e relativa alle nuove informazioni di sicurezza circa il rischio di Tromboembolia Venosa (TEV) associato all’uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti clormadinone/etinilestradiolo.

Le pillole estroprogestiniche, conosciute anche come pillole contraccettive combinate, rappresentano uno dei metodi anticoncezionali più usati. Esse risultano costituite dalla combinazione di derivati di due tipologie di ormoni: gli estrogeni (etinilestradiolo) e i progestinici (clormadinone, drospirenone, noretisterone, levonorgestel, etinodiolo, desogestrel, gestodene, norgestimate). Il meccanismo d’azione di tali componenti consiste nell’inibizione dell’ovulazione (risultato della soppressione della secrezione ipofisaria di FSH e LH) e nell’alterazione della composizione del muco della cervice uterina con conseguente creazione di un ambiente sfavorevole al passaggio degli spermatozoi e all’annidamento dell’embrione. Solitamente la pillola anticoncezionale va assunta per 21 o 24 giorni consecutivi a cui seguono 7 o 4 giorni di sospensione, durante i quali si verifica la mestruazione. Pur avendo un’efficacia contraccettiva molto elevata, questa può essere ridotta per la concomitante assunzione di alcuni farmaci (es. antibiotici, antiepilettici) [1-3].

Sebbene i COC autorizzati ed attualmente disponibili continuano a mostrare un profilo beneficio/rischio favorevole, il che indica, quindi, che nella maggior parte delle donne i benefici derivanti dal loro utilizzo superano il rischio di effetti collaterali, come tutti i medicinali, anche l’assunzione di COC può associarsi all’insorgenza di eventi avversi, tra cui la TEV e il tromboembolismo arterioso.  
È noto, infatti, da molti anni che quasi tutti i parametri emostatici, cioè i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione, delle proteine ​​anticoagulanti e delle proteine ​​coinvolte nella via fibrinolitica, possono subire variazioni durante l'uso dei contraccettivi orali. Inizialmente, la componente estrogenica del contraccettivo ormonale era considerata responsabile dell’effetto protrombotico della contraccezione ormonale. Tuttavia, nel 1995 è stato riportato che la componente progestinica può modulare il rischio trombotico associato all’uso di contraccettivi orali [4].          
La NII recentemente pubblicata da AIFA fa seguito ai risultati emergenti da una recente analisi aggregata RIVET-RCS, focalizzata sul rischio di TEV associato a COC costituiti dall’associazione etinilestradiolo/clormadinone. In particolare, l’analisi RIVET-RCS si basa su quattro studi di coorte prospettici e non interventistici comprendenti 257.481 utilizzatrici di COC contenenti clormadinone acetato (CMA) o levonorgestrel. La generalizzabilità dei risultati ottenuti da questa analisi aggregata è stata ritenuta elevata in qaunto nessuno degli studi inclusi ha interferito con le abitudini prescrittive degli operatori sanitari, rispecchiando così l’uso routinario di contraccettivi di oltre 200.000 donne in età riproduttiva ed in riferimento ad un’ampia gamma geografica (includendo 12 paesi europei e Stati Uniti/Canada).
Da tale analisi è emerso che il rischio di TEV nelle donne che assumono COC contenenti clormadinone/etinilestradiolo è 1.25 volte maggiore rispetto a quelle che assumono COC contenenti etinilestradiolo/levonorgestrel (Hazard Ratio aggiustato di 1,25; IC95% 0,72–2,14). Tale risultato può essere confrontato con le stime (già disponibili) di rischio annuale di TEV nelle donne in base all’utilizzo o non utilizzo di differenti COC. In particolare, è noto che:

$1 -          l’incidenza annuale di TEV nelle donne che non usano un contraccettivo ormonale combinato è pari a 2 casi di TEV su 10.000;

$1 -          l’incidenza annuale di TEV nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati a basso rischio contenenti levonorgestrel, noretisterone o norgestimato è pari a 5-7 casi su 10.000 donne;

$1 -          il rischio annuale di TEV nelle donne che assumono clormadinone acetato con etinilestradiolo è stimato in 6-9 casi di TEV ogni 10.000 donne.

Per questo motivo, l’AIFA ha provveduto a ribadire quanto segue:

·         l'uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato aumenta il rischio di TEV rispetto al non utilizzo.

·         il rischio di TEV differisce leggermente tra i prodotti medicinali,quelli a rischio più basso contengono i progestinici levonorgestrel, noretisterone e norgestimato.

·         il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di terapia con qualsiasi contraccettivo ormonale combinato o alla ripresa del trattamento dopo una pausa di 4 o più settimane.

·    la scelta di un qualsiasi COC deve essere effettuata solo dopo un colloquio con i medici prescrittori, i quali, devono informare le pazienti circa i segni e sintomi della TEV e del TEA, i fattori di rischio individuali (particolarmente quelli relativi alla tromboembolia) ed anche della non trascurabile percentuale di tromboembolie non precedute da segni o sintomi evidenti.

Ai medici prescrittori si raccomanda, dunque, di non prescrivere un COC nel caso in cui la donna presenta anche solo una delle seguenti condizioni:

- riscontro anamnestico o in corso di un evento tromboembolico;

- disturbo della coagulazione del sangue;

- storia di emicrania con aura;

- diabete mellito con complicanze cardiovascolari;

- pressione arteriosa molto elevata;

- lipidemia elevata;

- se l’indice di massa corporea (BMI) supera i30 kg/m²;

- se ha intenzione di intraprendere un viaggio aereo a lungo raggio (oltre le 4 ore);

- se ha un qualsiasi altra condizione medica che possa aumentare il rischio di trombosi (come cancro, lupus eritematoso sistemico, anemia falciforme, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome emolitico-uremica);

- se sta assumendo qualsiasi altro farmaco che possa incrementare il rischio di trombosi (come corticosteroidi, neurolettici, antipsicotici, antidepressivi, chemioterapici ed altri);

- se ha partorito nelle ultime settimane;

- se sia una fumatrice. Nel caso in cui lo sia e sia anche oltre i 35 anni d’età, dovrà essere vivamente invitata a smettere di fumare o ad usare un metodo contraccettivo non-ormonale.

Eventualmente nel caso in cui la donna si debba sottoporre ad un intervento chirurgico o si prevede un periodo di immobilizzazione prolungato, bisogna interrompere l’uso del COC e consigliare un metodo contraccettivo non-ormonale per almeno 4 settimane prima e 2 settimane dopo la ripresa completa della deambulazione [1,5].

Inoltre, si esortano le pazienti a:

-leggere attentamente il Foglietto Illustrativo che accompagna ogni confezione di COC;

- contattare immediatamente un medico qualora una qualsiasi delle situazioni qui precedentemente esposte si modifichi o peggiori o se si manifestano segni e sintomi associati a Trombosi Venosa Profonda, embolia Polmonare, attacco di cuore e ictus [5,6] .

L’AIFA, dunque, sottolinea la necessità di aderenza alle linee guida cliniche per la minimizzazione dei rischi connessi all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti clormadinone/etinilestradiolo. Agli Operatori Sanitari è richiesto di segnalare al sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco qualsiasi reazione avversa sospetta conseguenteall’assunzione di medicinali a base di clormadinone acetato/etinilestradiolo [1].

BIBLIOGRAFIA:

$1     1.      Nota Informativa Importante sui Contraccettivi ormonali combinati (COC) – clormadinone acetato/etinilestradiolo- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/2254729/2024.03.22_NII_clormardinone-acetato-etinilestradiolo_IT.pdf

$1     2.      Trombosi: cos’è e come si riconosce- Disponibile al link: https://www.humanitas.it/news/trombosi-cose-si-riconosce/#cosa-%C3%A8

$1     3.      Riassunto delle Caratterische del Prodotto Afterel® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000959_042417_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$1     4.      Tchaikovski, S. N., & Rosing, J. (2010). Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thrombosis research, 126(1), 5–11.https://doi.org/10.1016/j.thromres.2010.01.045

$1     5.      Lista di controllo per i prescrittori- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1313724/2021.05.17_lista_controllo_per_prescrittori.pdf

6.   Scheda informativa per la paziente- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1313724/2021.05.17_scheda_informativa_per_la_paziente.pdf

Rischio di reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione di etoposide somministrato con un filtro in linea

In data 01/03/2024, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in accordo ai titolari di AIC dei medicinali contenenti etoposide, ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa il rischio di reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione in caso di somministrazione dei medicinali contenenti etoposide utilizzando un filtro in linea [1].

Durante la somministrazione di prodotti medicinali contenenti etoposide, infatti, è stato osservato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione quando somministrato con un filtro in linea. Al momento non è noto se l'aumento del rischio si verifichi con tutti i tipi di filtri in linea o solo con quelli a base di alcuni materiali; pertanto, si raccomanda di non utilizzare filtri in linea quando si somministra etoposide. Tali raccomandazioni si applicano solo ai medicinali contenenti etoposide e non a quelli contenenti etoposide fosfato, i quali invece devono essere utilizzati in base alle informazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

Etoposide è indicato nel trattamento di diversi tipi di tumori, sia negli adulti che nei bambini, tra cui il cancro ai testicoli, il cancro polmonare a piccole cellule, il linfoma di Hodgkin, il linfoma non-Hodgkin, la leucemia mieloide acuta, la neoplasia trofoblastica gestazionale e il cancro ovarico. Alcuni farmaci citostatici sono somministrati attraverso l’utilizzo di filtri in linea, la cui funzione principale è quella di trattenere le particelle [2]. Sebbene l’RCP per i medicinali contenenti etoposide non menziona l'uso di filtri in linea, varie linee guida hanno raccomandato l'uso di tali filtri durante l'infusione continua o intermittente di prodotti medicinali contenenti etoposide [3].

Da studi pubblicati in letteratura è emerso un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione quando, per la somministrazione di tali farmaci, viene utilizzato un filtro in linea [4]. Il meccanismo alla base di ciò non è noto, ma è plausibile che i solubilizzanti utilizzati nei medicinali contenenti etoposide interagiscano con il sistema di infusione, dissolvendone i componenti (ad es. plastificanti). Sulla base di questi risultati, il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ritiene che la relazione causale tra somministrazione di farmaci a base di etoposide con un filtro in linea e rischio di reazioni di ipersensibilità sia possibile. Il PRAC, quindi, ha concluso che le informazioni relative ai medicinali contenenti etoposide per la somministrazione endovenosa debbano essere modificate di conseguenza.

Qualsiasi reazione avversa che si manifesta in seguito all’utilizzo di tali farmaci e di tutti i prodotti medicinali autorizzati deve essere segnalata attraverso il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, in modo da consentire il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso.

[1] AIFA. Nota Informativa Importante sui medicinali contenenti etoposide. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-sui-medicinali-contenenti-etoposide

[2]Kim SH, Stollhof B, Krämer I. Selection and handling of in-line filters for parenteral administration of tumor therapeutics. Mainz, Germany: Hospital Pharmacy; 2018;39:11–18

[3]BC Cancer Agency. Provincial Pharmacy Directive III-50-04: Management of Particulate During Sterile Preparation. Vancouver, British Columbia: BC Cancer Agency; July 9, 2014.

[4]Dodier K, Laverdière I, Roy MJ. Etoposide hypersensitivity reactions associated with in-line filter use: A retrospective cohort study at CHU de Québec-Université Laval. J Oncol Pharm Pract. 2022 Dec 21:10781552221146801. doi: 10.1177/10781552221146801. Epub ahead of print. PMID: 36544381

Nota Informativa Importante AIFA sui Retinoidi orali: promemoria delle misure di minimizzazione del rischio

In data 13/03/2024, è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), una Nota Informativa Importante (NII) rivolta agli Operatori Sanitari per richiamare la loro attenzione sulle misure di minimizzazione del rischio di teratogenesi associato all’utilizzo dei Retinoidi orali (acitretrina, alitretinoina e isotretinoina) in donne in età fertile.
I Retinoidi orali vengono utilizzati per trattare varie forme di acne gravi, eczemi cronici delle mani che non rispondono ai corticosteroidi, disturbi della cheratizzazione e forme gravi di psoriasi. Il meccanismo d’azione dei retinoidi include effetti su proliferazione cellulare, differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi, cheratinizzazione, secrezione sebacea e immunomodulazione [1,2]. L’acitretina è un analogo aromatico di sintesi dell'acido retinoico, il cui meccanismo d’azione non è ancora conosciuto mentre l’isotretinoina è uno stereoisomero dell’acido all-trans retinoico (tretinoina). A differenza di altri retinoidi, che sono agonisti specifici dei recettori RAR o RXR, l'alitretinoina si lega ai membri di entrambe le famiglie di recettori [2-4].

Nel giugno 2018 il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), in seguito ad una revisione dei dati disponibili sui medicinali contenenti retinoidi, ha imposto la conduzione di uno studio “Evaluation of the effectiveness of pregnancy prevention programme (PPP) for oral retinoids (acitretin, alitretinoin, and isotretinoin): a European before-after drug utilisation study (DUS) using secondary data” e raccomandato lo svolgimento di un’indagine per valutare l’efficacia delle Misure di Minimizzazione del Rischio (RMM) aggiornate.

Risultati recenti che emergono dal DUS del 2020 evidenziano un basso livello di aderenza alle misure del PPP nei vari Paesi Europei. In particolare è emerso un basso uso di contraccettivi, di esecuzione di test di gravidanza e che continuano a verificarsi gravidanze in donne che assumono retinoidi orali (la maggior parte delle quali si conclude con l’interruzione della gravidanza).

La NII dell’AIFA fa seguito ad un’indagine del 2021 “Prescriber and Patient/Caregiver Survey: Effectiveness measures to investigate awareness, knowledge, and adherence to the Risk Minimization Measures (RMMs) of the Pregnancy Prevention Program (PPP) for oral retinoids (acitretin, alitretinoin, and isotretinoin)” dalla quale sono emerse diverse criticità circa l’aderenza da parte degli Operatori Sanitari e dei pazienti/caregivers (prestatori di cure) al PPP e dunque associato all’impiego di acitretina, alitretinoina e isotretinoina.

I risultati dell’indagine hanno mostrato che nonostante la consapevolezza delle RMM del PPP da parte degli Operatori Sanitari e dei pazienti/caregivers, non tutti gli Operatori Sanitari si sono adeguatamente attenuti all’esecuzione dei test di gravidanza sotto controllo medico e al garantire, per la durata raccomandata, una contraccezione efficace durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento. Per questo motivo, l’AIFA ha provveduto a ribadire le istruzioni per l’uso, secondo quanto segue:

$1·         I retinoidi orali (acitretina, alitretinoina e isotretinoina) sono altamente teratogeni, strettamente controindicati durante la gravidanza e devono essere utilizzati in conformità alle condizioni di un programma di prevenzione della gravidanza (PPP) per tutte le donne in età fertile.

$1·         Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (senza interruzione, per almeno un mese prima di iniziare la terapia, durante l’intero trattamento e per un mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina e per tre anni dopo l’interruzione del trattamento con acitretina) e sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico appena prima dell’inizio del trattamento, una volta al mese durante il trattamento e un mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina. Per acitretina, dopo l’interruzione del trattamento, è necessario effettuare periodicamente un test di gravidanza sotto controllo medico con intervalli di 1-3 mesi per tre anni.

$1·         Le donne che iniziano una gravidanza devono interrompere istantaneamente l’assunzione di acitretina, alitretinoina o isotretinoina e consultare urgentemente un medico.

L’AIFA, infine , raccomanda di informare tutti i pazienti ed i relativi caregivers circa l’importanza del programma e la necessità di aderenza alle misure di minimizzazione dei rischi connessi all’utilizzo dei Retinoidi orali. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco [1].

BIBLIOGRAFIA:

$11.      Nota Informativa Importante sui Retinoidi Orali- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/2254729/2024.03.13_NII_retinoidi_IT.pdf

$12.      Riassunto delle Caratterische del Prodotto Toctino® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_003574_038849_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$13.      Riassunto delle Caratterische del Prodotto Neotigason®- Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_003199_027480_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$14.      Riassunto delle Caratterische del Prodotto Isotretinoina Difa Cooper® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001180_036083_RCP.pdf&sys=m0b1l3

Paxlovid assunto insieme ad alcuni immunosoppressori: il PRAC ricorda agli operatori sanitari il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali.

In data 8 febbraio 2024, è stato pubblicato l’estratto dagli highlights della riunione del Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA).
Nell’ambito di tale riunione è emersa la necessità di richiamare l’attenzione degli operatori sanitari sul rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali che possono verificarsi quando Paxlovid è utilizzato con alcuni farmaci immunosoppressori [1].

Paxlovid^® è un farmaco antivirale a base di due principi attivi, nirmatrelvir e ritonavir, utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (Coronavirus Disease 19, COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigeno supplementare e che corrono un rischio maggiore che la malattia diventi severa (ad esempio pazienti affetti da patologie oncologiche, malattie cardio-cerebrovascolari, diabete mellito scompensato, broncopneumopatia cronica ed obesità grave).

Per quanto concerne il meccanismo d’azione, nirmatrelvir è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mpro) di SARS-CoV-2, nota anche come proteasi 3C-simile (3CLpro) o proteasi nsp5. L’inibizione della Mpro di SARS-CoV-2 rende la proteina incapace di elaborare i precursori poliproteici e ciò determina la prevenzione della replicazione virale. Ritonavir inibisce il metabolismo di nirmatrelvir mediato dal CYP3A, fornendo così un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir [1].

In accordo a quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del farmaco, nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A. Pertanto, l’associazione di Paxlovid^® a medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e, conseguentemente, l’effetto terapeutico di Paxlovid^®. Allo stesso modo, l’assunzione concomitante di Paxlovid e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentarne le concentrazioni plasmatiche. Va inoltre considerato che ritonavir, agendo da potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci somministrati in associazione, tra cui immunosoppressori. In particolare, gli immunosoppressori interessati sono: inibitori della calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) e inibitori di mTOR (everolimus, sirolimus), utilizzati per trattare alcune malattie autoimmuni o per prevenire il rigetto degli organi trapiantati da parte dell'organismo. Pertanto, poiché tale co-somministrazione può determinare interazioni farmacologiche potenzialmente significative, che possono causare reazioni gravi, Paxlovid^® deve essere somministrato con tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus solo se è possibile un monitoraggio attento e regolare dei loro livelli ematici. Inoltre, è controindicata la somministrazione combinata di Paxlovid^® e medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la loro clearance e che hanno anche un intervallo terapeutico ristretto, tra cui l’immunosoppressore voclosporina, la cui associazione è correlata ad una potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica [1, 2].

Ad aprile 2023 è stato pubblicato uno studio relativo al monitoraggio e adeguamento della dose dei farmaci immunosoppressori somministrati in associazione a nirmatrelvir/ritonavir in pazienti con COVID-19. I risultati di questo studio hanno evidenziato l’insorgenza di interazioni di natura farmacocinetica tra i farmaci, associate ad una ridotta clearance e ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci immunosoppressori, potenzialmente tossiche, suggerendo così la necessità di procedere alla riduzione delle dosi e ad un attento e continuo monitoraggio terapeutico (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) prevenendo al tempo stesso l'eventuale ridotta immunosoppressione che potrebbe portare, ad esempio, al rigetto del trapianto [3].

Alla luce di quanto già noto e descritto nelle informazioni sul prodotto di questo medicinale, il PRAC ha esaminato tutte le prove disponibili, comprese le segnalazioni di reazioni avverse gravi, alcune delle quali fatali, derivanti da interazioni farmacologiche tra Paxlovid^® e questi immunosoppressori. In diversi casi, i livelli ematici di tali farmaci sono aumentati rapidamente fino a livelli tossici, determinando condizioni potenzialmente letali. Pertanto, il PRAC ha deciso di inoltrare al Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) una comunicazione diretta agli operatori sanitari (Nota Informativa Importante, NII) in merito alla necessità di valutare attentamente i potenziali benefici del trattamento con Paxlovid rispetto ai rischi di reazioni avverse gravi in ​​caso di co-somministrazione ad immunosoppressori.

Bibliografia e Sitografia

[1] EMA - Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 5 - 8 February 2024 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-5-8-february-2024

[2] AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paxlovid (nirmatrelvir, ritonavir) - Disponibile al link:

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004849_049853_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

[3] Lemaitre, F., Budde, K., Van Gelder, T., Bergan, S., Lawson, R., Noceti, O., Venkataramanan, R., Elens, L., Moes, D. J. A. R., Hesselink, D. A., Pawinski, T., Johnson-Davis, K. L., De Winter, B. C. M., Pattanaik, S., Brunet, M., Masuda, S., & Langman, L. J. (2023). Therapeutic Drug Monitoring and Dosage Adjustments of Immunosuppressive Drugs When Combined With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19. Therapeutic drug monitoring, 45(2), 191–199. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000001014