Farmacovigilanza

EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza 5 nuovi studi clinici

In data 04/05/2020, AIFA ha comunicato l’approvazione di cinque nuovi studi per il trattamento di COVID-19 [1]:

• AMMURAVID (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali, SIMIT – centro coordinatore Ospedale Sacco), studio italiano multicentrico multi-trattamento con un disegno adattativo in cui vengono valutati, rispetto al trattamento standard of care (SoC), i seguenti bracci di studio: tocilizumab, sarilumab, siltuximab, canakinumab, baricitinib e metilprednisolone [2];
• XPORT-CoV-1001 (Karyopharm Therapeutics Inc), studio multicentrico randomizzato di fase 2 in singolo cieco di confronto tra selinexor (approvato negli USA per il trattamento del mieloma multiplo in stadio avanzato) e placebo in add-on alla SoC [3];
• ESCAPE (INMI "L. Spallanzani" – Roma), studio randomizzato di fase 3, multicentrico, a due bracci: sarilumab ev in add on alla SoC vs. SoC nel trattamento di pazienti con polmonite severa da COVID-19 [4];
• PROTECT (Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori – IRST IRCCS – Meldola), studio randomizzato di fase 2, multicentrico, in aperto e controllato, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di idrossiclorochina rispetto all’osservazione sia nella prevenzione dell’infezione nei soggetti a rischio che nel trattamento precoce di COVID-19 [5];
• X-COVID (ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda), studio multicentrico randomizzato che valuta due differenti dosaggi di enoxaparina per la tromboprofilassi di pazienti ospedalizzati con COVID-19 [6].

L’obiettivo primario dello studio AMMURAVID è verificare se l’aggiunta di farmaci immunomodulatori alla terapia con idrossiclorochina (HCQ) possa ridurre la progressione della malattia verso l’insufficienza respiratoria molto grave con PaO2/FiO2 ratio < 200 mmHg (outcome primario: evidenza di PaO2/FiO2 ratio < 200 mmHg entro il giorno 7). Il razionale d’impiego di tocilizumab sc, sarilumab sc, siltuximab ev, canakinumab sc, baricitinib os e metilprednisolone ev si fonda sull’ipotesi che la risposta infiammatoria che ha lo scopo di contenere la replica virale possa, almeno in alcune condizioni, divenire disfunzionale e contribuire alla mortalità dei pazienti COVID-19. Infatti, il virus SARS-CoV-2 è in grado di causare la piroptosi, che è una forma di morte cellulare programmata che causa infiammazione e rilascio di IL1-β, col fine di favorire il contenimento di patogeni intracellulari. Nonostante esistano varie possibilità terapeutiche per modulare la risposta innata, ci sono pochi dati che indichino l’efficacia di una o più di queste strategie.

Saranno inclusi nello studio pazienti adulti con COVID-19 documentata e polmonite diagnosticata con imaging (Rx-torace o TC), con stato infiammatorio PCR > 6 volte o D-dimero > 1500 ng/ml e con PaO2/FiO2 > 400-250 mmHg. Sono esclusi dallo studio i pazienti con intubazione orotracheale o ECMO, con tumori maligni solidi o ematologici attivi, con ipersensibilità o contro-indicazione a uno dei farmaci, con altre infezioni attive, in gravidanza e allattamento, con scompenso cardiaco di classe NYHA ≥ 2, con insufficienza renale cronica, cirrosi epatica moderata/severa, insufficienza respiratoria cronica, con neutrofili ematici < 500 μL, piastrine < 50000 μL, Hb < 80 g/dl, ALT/AST > 5 volte UNL, in trattamento con qualsiasi terapia biologica e terapie immunosoppressive.

I pazienti saranno randomizzati per i primi sette giorni (fase di trattamento), e quindi seguiti fino al giorno 28 o, fino alla dimissione in caso sia precedente. I sette bracci includono: controllo con HCQ, HCQ + tocilizumab, HCQ + sarilumab, HCQ + siltuximab HCQ + canakinumab, HCQ + baricitinib, HCQ + metilprednisolone.

L’obiettivo dello studio XPORT-CoV-1001 è di accelerare la guarigione clinica, sopprimere la carica virale, accorciare il ricovero ospedaliero e ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti affetti da COVID-19 grave utilizzando una bassa dose di selinexor orale (20 mg a giorni alterni ogni settimana) rispetto al trattamento standard. Selinexor (Xpovio®, KPT-330) è un nuovo inibitore selettivo del trasporto dal nucleo (Selective Inhibitor of Nucelar Export, o SINE™) first-in-class che, somministrato per via orale, blocca la capacità delle cellule tumorali di liberarsi delle proteine di soppressione tumorale presenti nel loro nucleo. Difatti, nel luglio 2019, è stato autorizzato dalla FDA con procedura accelerata per il trattamento, in combinazione con desametasone, dei pazienti affetti da mieloma multiplo in stadio avanzato. Selinexor blocca specificamente l’esportina 1, proteina che media l’esportazione nucleare di complessi di proteine e ribonucleoproteina che contengono una sequenza di esportazione nucleare ricca di leucina. Sono state identificate oltre 200 proteine di trasporto dell’esportina 1, tra cui ci sono proteine con funzioni di regolazione della risposta infiammatoria. Il razionale dello studio si basa sul fatto che anche numerosi virus producono proteine che richiedono l’esportazione nucleare per eseguire le proprie funzioni. Le proteine del virus SARS-CoV-2, compresa la nucleoproteina, la proteina 9b e Orf6 nonché probabilmente le proteine “spike” e “dell’envelope”, utilizzano l’esportina 1 per funzionare correttamente. Le sostanze SINE (tra cui si annoverano selinexor e il farmaco equivalente strettamente correlato verdinexor) bloccano l’esportina 1 nello stesso modo in cui viene fatto dalla leptomicina B, vengono somministrate per via orale ed è stato dimostrato che sono ben tollerate dagli esseri umani.

In questo studio, saranno randomizzati circa 230 pazienti al trattamento con selinexor o placebo con un rapporto 1:1. I pazienti idonei sono adulti di età ≥ 18 anni, ricoverati in ospedale con infezione da SARS-CoV-2 confermata, con frequenza respiratoria ≥ 24 respiri/minuto oppure con SpO2 ≤ 94% oppure con PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg. Sono esclusi dallo studio i pazienti con evidenza di COVID-19 critica e con funzionalità renale ed epatica inadeguata.

Lo studio ESCAPE valuterà l’efficacia cinica e la sicurezza di sarilumab per via endovenosa in aggiunta allo standard of care, rispetto allo standard of care, nel trattamento dei pazienti con polmonite severa da COVID-19. Tra i mediatori dell’infiammazione, l’IL-6 sembra avere un ruolo chiave nella “tempesta citochinica” che sarebbe responsabile dell’infiammazione dell’esteso e duraturo danno a carico del parenchima polmonare. Per questo è stato ipotizzato che interferire con il meccanismo d’azione dell’IL-6 possa avere un potenziale ruolo terapeutico nei pazienti affetti da forme severe di COVID-19, e recenti evidenze confermano il ruolo terapeutico dell’inibizione sistemica del signaling di IL-6. Per questo motivo, sarilumab potrebbe essere una strategia terapeutica, al pari di altri farmaci come tocilizumab. Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante IgG1 kappa diretto verso il recettore solubile e legato alla membrana di IL-6 (IL-6Rα). È formulato come soluzione per la somministrazione sottocutanea alla dose di of 150 e 200 mg ogni 2 settimane. È attualmente approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide moderata o severa.

Sono inclusi nello studio pazienti adulti COVID-19 positivi con evidenza di iperinfiammazione definite da almeno due tra i seguenti parametri: linfociti<1000/mm³, ferritina > 500ng/mL, LDH > 300 U/L, D-Dimero > 1000 ng/mL, PCR > 3 mg/DL. Sono esclusi dallo studio pazienti con ipersensibilità nota a sarilumab o ai suoi eccipienti, con infezioni attive note, in gravidanza e allattamento, con conta dei neutrofili < 500 cell/mm³, conta piastrinica < 50.000/mm³, ALT / AST> 5 volte UNL, clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m², pazienti che richiedono ventilazione meccanica o ECMO, con severa disfunzione epatica o con diverticoli intestinali o perforazione.

Lo studio PROTECT nasce dalla necessità di attuare una strategia di profilassi contro l’infiammazione da SARS-CoV-2. Infatti, l’attuale emergenza rende necessario lo sviluppo urgente di strategie di prevenzione per proteggere i soggetti ad alto rischio di infezione, in particolare i conviventi di pazienti con diagnosi di COVID-19. L’HCQ è un farmaco disponibile per la chemioprofilassi e per il trattamento della malaria. È registrato e usato come farmaco antireumatico e ha mostrato un’attività antivirale in vitro contro i coronavirus e in particolare contro SARS-CoV-2. Sulla base di studi di modelli farmacocinetici fisiologici e di risultati di dati in vitro, è stata dimostrata la possibilità di raggiungere elevate concentrazioni di HCQ nel tessuto polmonare. Infatti, una singola dose di HCQ di 800 mg può fornire una concentrazione nel tessuto polmonare che è più di venti volte superiore ai valori di EC50 necessari per inibire SARS-CoV-2 nel polmone al giorno 1. Dunque, è ipotizzabile che una singola dose di 400 mg o addirittura di 200 mg possa fornire un’adeguata concentrazione nel tessuto polmonare per inibire SARS-CoV-2, anche in considerazione del fatto che l'emivita dopo una singola dose di 200 mg è di 22 giorni. Le concentrazioni nel sangue possono non essere sufficienti per sradicare il virus; tuttavia, la prevenzione del danno polmonare può convertire questa infezione mortale in un'infezione delle vie respiratorie superiori.

Secondo il disegno di randomizzazione a cluster, saranno randomizzati approssimativamente 2000 casi indice (gruppo 1: soggetti sani, conviventi e/o contatti di pazienti con COVID-19; gruppo 2: pazienti con COVID-19 confermata in isolamento domiciliare).

L’endpoint primario dello studio X-COVID è confrontare l’effetto di 40 mg di enoxaparina sottocutanea giornaliera con 40 mg di enoxaparina bi-giornaliera sull’incidenza di tromboembolismo venoso in pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Il campione in esame è di 2712 soggetti, tutti i pazienti inclusi nello studio sono maggiori di 18 anni e ricoverati in ospedale con conferma laboratoristica di infezione da SARS-CoV-2. Sono esclusi dallo studio i pazienti ricoverati in unità di Terapia Intensiva, che necessitano di anticoagulante per precedente indicazione e con una clearance della creatinina <15 ml/min/1.73m².

Bibliografia

1. AIFA – COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-aifa-autorizza-cinque-nuovi-studi-clinici).
2. AMMURAVID – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/AMMURAVID_documenti.zip/5c7436ae-dcb4-5fd6-288b-22dd56ee7d24)
3. XPORT-CoV-1001 – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/XPORT-CoV-1001_documenti.zip/5be44ba6-5cfa-5495-6aa1-676ecdd185f0)
4. ESCAPE – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/ESCAPE_documenti.zip/6b86b61f-5cd6-4487-fe58-56e857188d37)
5. PROTECT – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/PROTECT_documenti.zip/8fa933b1-eb22-0c5d-df42-fdaab106f20d)
6. X-COVID – Documentazione (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/X-COVID_documenti.zip/4de89fe9-3b86-b1f2-8b26-8029a4fbc389)