EMERGENZA COVID-19: AIFA approva tre nuove sperimentazioni cliniche
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In data 23/04/2020, AIFA ha comunicato l’approvazione di tre nuovi studi clinici per il trattamento di COVID-19, che si aggiungono alle 10 sperimentazioni già approvate dalla CTS (in seduta telematica permanente), congiuntamente con il Comitato Etico dell’INMI “L. Spallanzani” [1].
Gli ultimi tre studi coinvolgono l’anticoagulante enoxaparina, l’anti-infiammatorio colchicina e l’anticorpo monoclonale baricitinib [2].
“Intermediate dose enoxaparin in hospitalized patients with moderate-severe COVID19: a pilot phase II single-arm study", INHIXACOVID19, coordinato dal prof. Viale dell’Università di Bologna e direttore dell'Unità Operativa Malattie Infettive dell’Ospedale Sant’Orsola-Malpighi, è uno studio pilota di fase II, a singolo braccio, con l’obiettivo di valutare l’efficacia di enoxaparina a dosaggi intermedi nei pazienti ricoverati con infezione da SARS-CoV-2 di grado da moderato a grave [3].
Il razionale di utilizzo di enoxaparina sodica si basa sul concetto che l’immobilità, unita allo stato iperinfiammatorio vascolare e al danno endoteliale indotti dal virus, aumenta il rischio di sviluppare trombosi, ed embolie per le quali gli attuali protocolli prevendevano già la somministrazione di anticoagulanti a dosi preventive.
Secondo i criteri di inclusione, saranno arruolati 300 pazienti con almeno 18 anni di età, con infezione da SARS-CoV-2 confermata e di entità moderata-severa come di seguito descritto:
- febbre, difficoltà respiratoria e segni radiografici di polmonite (moderata),
- febbre, difficoltà respiratoria e segni radiografici di polmonite e almeno uno dei seguenti segni: RR>30 respiri/min, saturazione di ossigeno <93% in aria ambiente, PaO2/FiO2<300 mmHg (grave).
Pazienti con trombocitopenia, coagulopatia (INR >1,5 o aPTT>1,4), danno renale, ipersensibilità ad eparina, presenza di sanguinamento in corso o di patologia suscettibile al sanguinamento in presenza di enoxaparina, terapia anticoagulante in corso per altri trattamenti (fibrillazione atriale, tromboembolismo venoso, protesi delle valvole cardiache), terapia antiaggregante piastrinica e donne in gavidanza o allattamento sono esclusi dallo studio.
I pazienti provenienti da 14 istituti italiani saranno trattati per 14 giorni con enoxaparina biosimilare per via sottocutanea a due diversi dosaggi: 200 pazienti riceveranno la dose profilattica (quella già raccomandata nelle linee guida per la profilassi tromboembolica, ovvero 4 mila UI), mentre 100 pazienti riceveranno dosi più elevate, potenzialmente terapeutiche, da 6 mila fino a 10 mila UI in base alla massa corporea. Gli endpoint di efficacia includono la mortalità da tutte le cause a 30 e a 90 giorni, la progressione della sintomatologia clinica della patologia, l’accesso e la permanenza in terapia intensiva e la durata del ricovero. Gli endpoint di sicurezza includono la comparsa e la gravità di eventi avversi durante, alla fine e a 30 giorni dalla fine del trattamento, così come la comparsa di eventi tromboembolici a 90 giorni dalla diagnosi di COVID-19.
Lo studio "Colchicine Counteracting Inflammation in COVID-19 Pneumonia", ColCOVID-19, promosso dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, prevede l’arruolamento di 310 pazienti i quali verranno randomizzati per ricevere o la terapia standard oppure colchicina 1 mg (o 0,5 mg in pazienti con IRC)/die in aggiunta alla terapia standard per la polmonite causata da COVID-19 [4].
Il razionale dell’utilizzo di colchicina in pazienti COVID-19 si basa sulla sua attività inibitoria della formazione dei microtubuli, sul suo effetto anti-infiammatorio maggiormente pronunciato sull’asse citochinico IL-1 e IL-6, sull’inibizione dell’inflammasoma NLRP3 e sul suo effetto inibitorio del meccanismo pro-infiammatorio indotto dai neutrofili, a fronte di un buon profilo di tollerabilità.
Secondo i criteri di inclusione saranno arruolati pazienti che in base al “Protocollo terapeutico per la terapia antivirale per i pazienti con infezione da Covid19”, realizzato dalal Regione Emilia-Romagna, e in accordo allae linee guida SIMIT, sono:
- paucisintomatici, con tampone nasofaringeo positivo per COVID-19 ed età ≥70 anni e/o con fattori di rischio clinici di scarso esito (malattia polmonare cronica clinicamente rilevante, diabete e/o malattia cardiaca) in aggiunta a segni suggestivi di polmonite virale (oltre il 5% del parenchima polmonare) da esito TC;
- sintomatici con sintomi respiratori o sistemici (temperatura ≥38 °C e/o tosse intensa e/o respiro breve) con imaging TC che mostra segni di polmonite virale e tampone nasofaringeo positivo o in sospeso per COVID-19.
Lo studio “MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of in-patients with COVID-19 compared to standard therapy” BARCIVID-19, promosso dall’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, è uno studio “proof of concept”, di fase IIa, randomizzato, controllato a due bracci per valutare efficacia, sicurezza e tollerabilità di baricitinib in aggiunta al trattamento usuale nei pazienti con polmonite da COVID19 [5].
Baricitinib è un farmaco immunosoppressore approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata, o che sono intolleranti, ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, che agisce come inibitore selettivo e reversibile di Janus chinasi (JAK)1 e JAK2.Le JAK sono enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori sulla superficie cellulare per una serie di citochine e di fattori di crescita coinvolti nella ematopoiesi, nell’infiammazione e nella funzione immunitaria. All’interno del percorso di segnalazione intracellulare, i JAK fosforilano ed attivano trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT), che inducono l’espressione del gene all’interno della cellula. La somministrazione di baricitinib, oltre a inibire parzialmente l’attività enzimatica di JAK1 e JAK2, determina un’inibizione dose-dipendente di IL-6 indotta dalla fosforilazione di STAT3. Il razionale d’uso del farmaco nel trattamento del COVID-19 si basa oltre che sulla sua azione di mitigare la cascata infiammatoria anche sulla riduzione dell’ingresso del virus nelle cellule del polmone. È ormai noto che il recettore a cui si lega il virus SARS-CoV-2 per infettare le cellule del polmone è ACE2, una proteina di superficie presente su diverse cellule tra cui anche le cellule epiteliale alveolari AT2 del polmone. Uno dei fattori di regolazione dell’endocitosi virale è la proteina chinasi associata a AP2 (AAK1), su cui baricitinib sembra avere una forte affinità di legame. L’inibizione dell’AAK1 da parte di baricitinib potrebbe provocare un blocco del passaggio del virus nella cellula, da cui la sua attività di riduzione dell’endocitosi virale.
Si prevede l’arruolamento nello studio di 126 pazienti tra cui un gruppo di 63 pazienti riceverà, in aggiunta alla terapia standard, baricitinib 4 mg (1 compressa al giorno – o mezza compressa in caso di pazienti con IRC- per 14 giorni). Al 7° e al 14° giorno di trattamento sarà valutato, come endpoint primario, il numero di pazienti con insufficienza respiratoria che necessità di ventilazione meccanica invasiva. Tra gli endpoint secondari, oltre alla valutazione degli eventi avversi, sono inclusi la mortalità a 14 e 28 giorni, la durata del periodo di intubazione, il tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva e il tempo di indipendenza dall’ossigenoterapia.
Bibliografia
2. https://www.aifa.gov.it/-/covid-19-aifa-autorizza-tre-nuovi-studi-clinici
