Farmacovigilanza

EMERGENZA COVID-19: scheda informativa AIFA su eparine a basso peso molecolare

In data 11/04/2020, l’AIFA ha comunicato che le eparine a basso peso molecolare, EBPM (specialmente, enoxaparina) sono state messe a disposizione, nell’ambito dell’emergenza sanitaria in corso, per il trattamento di pazienti COVID-19,  al di fuori di sperimentazioni cliniche e senza alcuna indicazione terapeutica specifica per COVID-19, ad oggi, ma sulla base di evidenze scientifiche incomplete.

In attesa dell’approvazione di sperimentazioni cliniche che ne valutino efficacia e sicurezza in pazienti COVID, AIFA ha pubblicato una scheda informativa relativa alle EBPM, che fornisce razionale d’uso, indirizzo terapeutico in pazienti COVID, regime posologico preferibile senza tralasciarne le problematiche di sicurezza [1].

Le EBPM sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’eparina e utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico, nel trattamento della trombosi venosa profonda, dell’embolia polmonare e della sindrome coronarica acuta. Solo enoxaparina è indicata per il trattamento del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta e con mobilità ridotta [2].

Il decorso clinico della malattia COVID-19 è ormai abbastanza chiaro e si distingue in tre distinte fasi [3]:

Fase I. Il virus si replica all’interno delle cellule dell’ospite. Tale fase si caratterizza per la presenza di un quadro clinico lieve e non grave (malessere generale, febbre e tosse secca);

Fase II. L’infezione si evolve con la comparsa di alterazioni morfofunzionali a livello polmonare causate sia dagli effetti diretti del virus che dalla risposta immunitaria dell’ospite. Si manifesta generalmente un quadro di polmonite interstiziale molto spesso bilaterale, insieme a sintomatologia respiratoria, che nella fase precoce è stabile e senza ipossiemia.

Fase III. Durante tale fase si ha un peggioramento del quadro clinico, con la comparsa della “tempesta citochinica” e del conseguente stato iperinfiammatorio, che producono, a livello polmonare quadri di vasculopatia arteriosa e venosa con trombizzazione dei piccoli vasi ed evoluzione verso lesioni polmonari gravi e talvolta permanenti. In questa fase, è stata osservata non solo l’alterazione di parametri infiammatori (PCR, ferritina, citochine pro-infiammatorie etc.), ma anche di quelli coagulativi (consumo dei fattori della coagulazione, trombocitopenia, etc.).

Secondo alcune fonti le EBPM potrebbero essere utili:

- nella fase iniziale della malattia, in pazienti allettati, allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso,

- nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati, al fine di contenere i fenomeni trombotici che potrebbero generarsi nel circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione.

Ad oggi, le prove di efficacia e sicurezza relative alla somministrazione di eparina in pazienti COVID-19 provengono da un’analisi retrospettiva su 415 pazienti COVID-19 con polmonite grave, ricoverati nell’ospedale di Wuhan che evidenzia che la somministrazione, per almeno 7 giorni di EBPM in pazienti nei quali sia stata dimostrata l’attivazione della coagulazione (valori di D-dimero 6 volte superiori e punteggio nella scala di “coagulopatia indotta da sepsi” >4), potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza [4]. Al contrario, nei pazienti trattati con eparina, in cui i valori di D-dimero erano nella norma, è stato osservato un maggior numero di eventi avversi emorragici.

Sulla base di tale evidenza e previa valutazione del singolo caso, l’uso di EBPM È RACCOMANDABILE nei pazienti con COVID-19 grave che presentano:

- livelli di D-dimero 4-6 volte superiori alla norma e/o

- un punteggio nella scala di “coagulopatia indotta da sepsi” > 4.

In Cina, le EBPM sono state somministrate alla dose di 40-60 mg/die. Considerata la maggior sensibilità della popolazione asiatica, nei pazienti europei si potrebbero valutare dosaggi maggiori (80-100 mg/die corrispondenti a 8.000-10.000 UI/die), ma non ancora verificati in nessun studio clinico.

Relativamente al profilo di sicurezza, le reazioni avverse più frequentemente riportate in seguito alla somministrazione delle EBPM sono emorragia, trombocitopenia, trombocitosi, reazione allergica, cefalea, aumento degli enzimi epatici, orticaria, prurito, eritema, ematomi, dolore o altre reazioni nel sito di iniezione [2]. Inoltre, sebbene non siano descritte importati interazioni tra EBPM ed altri farmaci attualmente in sperimentazione per COVID-19 [5], è importante non somministrare EBPM in concomitanza ad altri anticoagulanti.

In questa fase di emergenza, le EBPM non sono soggette a limitazioni di prescrizione negli usi autorizzati.

Referenze

1.Fonte AIFA. COVID-19 - scheda informativa AIFA su eparine a basso peso molecolare. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/covid-19-scheda-informativa-aifa-su-eparine-a-basso-peso-molecolare

2. Fonte AIFA. RCP enoxaparina. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_008055_029111_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

3. Hasan K et Al. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: AClinical-Therapeutic Staging Proposal Journal Pre-proof o appear in:Journal of Heart and Lung Transplantation. Disponibile al link: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(20)31473-X/pdf

4. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal Coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Iba T, et Al. BMJ Open 2017;7:e017046. Disponibile al link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.14768

5. Liverpool drug Interaction group – Interaction with experimental COVID-19 Therapies.