EMERGENZA COVID-19: aggiornamento EMA su trattamenti e vaccini in fase di sviluppo

In data 31-03-2020, EMA ha diramato un comunicato stampa al fine di fornire un aggiornamento circa i trattamenti e i vaccini in fase di sviluppo contro COVID-19. In particolare, sottolineando che, al momento e sulla base dei dati preliminari presentati all’Agenzia, nessun farmaco ha ancora dimostrato la sua efficacia nel trattamento del COVID-19, EMA riporta quelli che sono i trattamenti sottoposti a sperimentazione clinica al fine di valutare la loro sicurezza ed efficacia nel trattamento dell’infezione COVID-19 [1].

- Remdesivir: farmaco sviluppato dall’azienda Gilead, attualmente non approvato in nessun paese, in fase di sperimentazione per il trattamento dell’infezione COVID-19 e dell’infezione da parte del virus dell’ebola. Remdesivir (RDV) è un farmaco ad attività antivirale ad ampio spettro contro vari virus ad RNA. A Marzo 2020 sono stati approvati due studi di fase III randomizzati, in aperto, multicentrici per valutarne efficacia e sicurezza in pazienti con Covid-19 [2-3]. Gli studi, che prevedono la somministrazione del farmaco in aggiunta alla terapia standard utilizzando gli stessi regimi posologici (trattamento 1: RDV 200 mg il giorno 1 seguito da RDV 100 mg nei giorni 2, 3, 4 e 5, oppure trattamento 2: RDV 200 mg il giorno 1 seguito da RDV 100 mg nei giorni 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10), si differenziano principalmente per la gravità della sintomatologia della popolazione in studio. Difatti, lo studio GS-US-540-5773 in cui saranno inclusi fino a 400 pazienti più complessi, prevede solo due bracci, entrambi in trattamento con RDV, mentre nello studio GS-US-540- 5774 in cui saranno arruolati fino a 600 pazienti con sintomatologia moderata, si aggiunge un terzo braccio, di pazienti sottoposti solo a terapia standard.

- lopinavir/ritonavir: è un’associazione attualmente approvata per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Lopinavir determina l’azione antivirale tramite inibizione della proteasi dell’HIV che rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir viene utilizzato come booster per inibire il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), enzima epatico preposto al normale metabolismo degli inibitori della proteasi, permettendo, così, somministrazione di lopinavir a dosi sub-terapeutiche, aumentandone efficacia e sicurezza. Il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 con l’associazione lopinavir/ritonavir è già stata testata in Cina senza mostrare risultati statisticamente significativi a favore del trattamento rispetto alla terapia standard nel tempo al miglioramento clinico (HR 1,24; IC: 0,90-1,72) [4]. Tuttavia, alla luce della considerazione che i pazienti in studio erano più compromessi rispetto a quelli trattati secondo i protocolli attualmente in uso presso i principali centri clinici, l’associazione resta tra le opzioni terapeutiche peril trattamento dei pazienti COVID-19 [5].

- clorochina e idrossiclorochina: sono attualmente autorizzate per il trattamento della malaria e di alcune malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide. I diversi meccanismi d’azione ipotizzati per spiegare gli effetti terapeutici e/o avversi dell’idrossiclorochina e della clorochina sono tuti basati su studi in vitro. Questi farmaci hanno effetti molecolari diretti sull’attività lisosomiale, sull’autofagia e sulle vie di segnalazione, con il risultato finale di inibire la produzione di citochine pro-infiammatorie [6]. Attualmente, l’unico studio clinico approvato in alcuni paesi europei che prevede l’utilizzo di clorochina e idrossiclorochina nei pazienti affetti da COVID-19 è lo studio Solidarity promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità che si basa sul principio del “repurposing cioè l’utilizzo di molecole già approvate per un’altra indicazione, permette infatti di evitare il lungo processo di ricerca e test su animali e sugli esseri umani che può richiedere mesi e anche anni [7]. Il numero limitato di studi clinici con clorochina/idrossiclorochina attualmente approvati è dovuto, probabilmente, all’elevata dose necessaria per ottenere l’effetto terapeutico contro COVID-19 che può comportare un aumento del rischio di grave tossicità, soprattutto cardiaca.

- interferoni sistemici e in particolare interferone-β, attualmente autorizzato per il trattamento di malattie come la sclerosi multipla. Gli IFN-α e β sono prodotto in massa in seguito ad un’infezione virale in diversi tipi di cellule ed esercitano direttamente la loro funzione antivirale in due modi: da una parte stimolano l'attività antivirale dalle cellule bersaglio e dall’altro inducono l’apoptosi nelle cellule infettate [8]. Pertanto, l’inibizione della replicazione virale e l'induzione selettiva dell’apoptosi nelle cellule infette costituiscono la prima linea di difesa del sistema immunitario contro i virus. Oltre a questa azione diretta, è noto che anche gli IFN-α/β contribuiscono indirettamente alla risposta antivirale colpendo le cellule del sistema immunitario. Ad esempio, è noto da molto tempo che IFN-α/β svolgono un ruolo cruciale nell'attivazione delle cellule NK e dei macrofagi [9].

- anticorpi monoclonali con attività contro componenti del sistema immunitario, come tocilizumab e sarilumab, oggetto di 3 differenti trial clinici approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco [10-11].

Relativamente ai vaccini contro SARS-CoV-2, ci sono circa dodici potenziali prodotti in sviluppo, due dei quali già sono in fase I di sperimentazione clinica sull’uomo- volontario sano (FHS). È stimato che potrebbe essere necessario almeno un anno prima che un vaccino contro COVID-19 sia pronto per approvazione e disponibilità su larga scala per consentirne un utilizzo diffuso. Sarà necessario prevedere in modo proattivo un adeguato approvvigionamento di dosi per soddisfare le esigenze di tutti i paesi dell’UE.

 


Bibliografia

1. EMA- https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/2020.03.31_Comunicato_EMA_su_farmaci_e_vaccini_in_sviluppo_contro_COVID-19.pdf/2a2a9cd4-c71a-7aaa-2fd6-8d9a93c608b1

2. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/GS-US-540-5773_documenti.zip/8da214b1-df96-f1d2-6104-348c094edc3d

3. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1131319/GS-US-540-5774_documenti.zip/bbb5b56a-bb55-b8de-7861-fe3e0105ed35

4. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M et al (2020) A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282.

5.http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=940:emergenzsa-covid-19-aggiornamento-aifa-sui-farmaci-disponibili-per-covid-19-al-di-fuori-delle-indicazioni-terapeutiche&catid=72&Itemid=485&lang=it

6. Eva Schrezenmeier & Thomas Dörner. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Reviews Rheumatology volume 16, pages155–166(2020).

7. https://www.corriere.it/salute/malattie_infettive/cards/covid-19-punto-farmaci-studi-corso-dati-scientifici-fake-news/programma-solidarity.shtml

8. Guidotti LG, Chisari FV: Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001, 19:65-91.

9. Bogdan C: The function of type I interferons in antimicrobial immunity. Curr Opin Immunol 2000, 12:419-424.

10. http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=946:emergenza-covid-19-autorizzati-da-aifa-tre-nuovi-studi-clinici-per-il-trattamento-dell-infezione-da-nuovo-coronavirus&catid=72:farmacovigilanza&Itemid=485&lang=it

11. http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=934:emergenza-covid-19-aifa-sintesi-del-protocollo-dello-studio-tocivid-19-e-attivazione-piattaforma-di-registrazione-allo-studio&catid=72:farmacovigilanza&Itemid=485&lang=it

 

   

  

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