EMERGENZA COVID-19: comunicazione AIFA sulla sicurezza di Clorochina e Idrossiclorochina

In data 31-03-2020, l’Agenzia Italiana del farmaco ha inviato una Nota Informativa Importante agli operatori sanitari per far chiarezza sull’uso appropriato e la sicurezza di clorochina ed idrossiclorochina nell’ impiego per la terapia dei pazienti COVID-19 [1]. Ad oggi, questi farmaci sono autorizzati a livello nazionale per il trattamento della malaria e di alcune malattie autoimmuni, come lupus eritematosus e artrite reumatoide.

Alla luce di dati di laboratorio che hanno mostrato un’attività contro i coronavirus, incluso SARS-CoV-2, efficacia che sembra essere confermata da osservazioni cliniche preliminari su pazienti con infezione da SARS-CoV2, il loro utilizzo in ITALIA per il trattamento (e non per la prevenzione) delle infezioni da SARS-CoV2 è stato autorizzato a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale con Determinazione AIFA del 17 marzo 2020.

Tuttavia, sono necessari studi clinici per comprovare la reale efficacia di questi trattamenti, considerato anche il noto problema di sicurezza relativo alla cardiotossicità. Infatti, durante l’utilizzo del farmaco in pazienti affetti da COVID-19 a livello mondiale, sono stati osservati casi di prolungamento dell’intervallo QT, pertanto è fondamentale prima della prescrizione un’attenta valutazione del paziente, in particolare nei casi di disturbi della conduzione cardiaca, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo) o presenza di altre terapie concomitanti.

AIFA raccomanda a tutti i prescrittori di attenersi alle controindicazioni, precauzioni d’uso e sovraddosaggio, riportate nel Riassunto delle Caratteristiche di Clorochina Bayer (clorochina) e di Plaquenil (idrossiclorochina).

Di seguito si riassumono le informazioni di sicurezza, quasi totalmente sovrapponibili per entrambi i farmaci. Per la versione integrale si rimanda agli RCP presenti nella Banca Dati Farmaci dell’AIFA.

PLAQUENIL (IDROSSICLOROCHINA) è controindicato in pazienti con retinopatie, alterazioni retiniche e del campo visivo e maculopatie preesistenti, e nei bambini di età inferiore a 6 anni (o con peso inferiore a 31 Kg).

Deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato e/o con fattori di rischio noti che possono prolungare l’intervallo QT tra cui insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, condizioni proaritmiche, storia di disritmie ventricolari, ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corrette, durante somministrazione concomitante con agenti che prolungano l’intervallo QT, perchépuò portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari.
In pazienti trattati con PLAQUENIL, sono stati segnalati casi di cardiomiopatia, con conseguente scompenso cardiaco, alcuni dei quali ad esito fatale. È consigliato un monitoraggio clinico per i segni e i sintomi di cardiomiopatia e se si evidenziano disordini di conduzione (blocco di branca/blocco atrio-ventricolare) cosi come ipertrofia biventricolare. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso

Deve essere usato con cautela anche nei pazienti con insufficienza epatica o renale, disturbi gastrointestinali, neurologici o ematologici; pazienti con ipersensibilità alla chinina; in caso di deficit della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, di porfiria e di psoriasi. Potrebbe essere controllata la dose da somministrare.

CLOROCHINA BAYER è controindicata nei pazienti affetti da retinopatia o da alterazioni del campo visivo, da patologie degli organi ematopoietici, da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo; sintomo: anemia emolitica), da miastenia grave, in corso di gravidanza (eccetto che per la profilassi ed il trattamento della malaria) e durante l’allattamento, nei pazienti con psoriasi, porfiria (anomalia metabolica), epilessia, gravi nefropatie ed epatopatie.

Come per Plaquenil, Clorochina Bayer deve essere usato con cautela in pazienti con prolungamento del tratto QT, con cardiomiopatia pertanto quando si manifestano segni di aritmia o di cardiomiopatia durante il trattamento, il farmaco va immediatamente interrotto (ed eseguita ECG in caso di aritmia).

L’intossicazione acuta da clorochina (dopo sovradosaggi elevati di 2-5 g) può causare la morte entro 1-3 ore per arresto cardiocircolatorio e respiratorio. Lo stadio prodromico è caratterizzato da cefalea, disturbi visivi e alterazione del ritmo cardiaco. La caduta della pressione arteriosa può essere seguita da uno stato di shock, con perdita di coscienza e convulsioni.

In caso di intossicazione grave possono manifestarsi complessi QRS di maggiore ampiezza, bradiaritmie, ritmo nodale, prolungamento del QT, blocco atrioventricolare, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, fibrillazione ventricolare.

In generale, per la clorochina aumenta la frequenza di eventi avversi quando somministrata insieme ad altre terapie di base. Altre interazioni sono sintetizzate in basso.

Si invitano gli operatori sanitari a segnalare qualsiasi reazione avversa associata all'uso - in monoterapia o in terapia concomitante - di Clorochina Bayer e Plaquenil in conformità con il sistema nazionale di segnalazione spontanea.

L’Agenzia ricorda che la segnalazione delle sospette reazioni avverse è uno strumento indispensabile per confermare rapidamente un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego, ancor di più in situazioni di emergenza sanitaria come quella che stiamo vivendo.

 

Per entrambi i farmaci sono possibili fenomeni di interazioni farmacologiche se somministrati con altri medicinali. In seguito sono sintetizzate le principali interazioni:

Altre terapie

Interazioni con idrossiclorochina

Interazioni con clorochina

Digossina

 livelli ematici di digossina

­ ↑livelli ematici di digossina

Farmaci che prolungano il QT: antiaritmici Ia e III, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni antibiotici (es. macrolidi)

Usare con cautela

NON USARE con alofrantina (antimalarico)

Usare con cautela

NON USARE con alofrantina (antimalarico)

Corticosteroidi

 

­ ↑rischio di miopatie e cardiomiopatie

Antidiabetici (compreso insulina)

­ ↑effetto ipoglicemizzante: necessario diminuire dosi di antidiabetici

 

Fenilbutazone

­↑ comparsa di dermatite

­ ↑comparsa di dermatite esfoliativa

Farmaci potenzialmente epatotossici: isoniazide, amiodarone, carbamazepina, fenitoina, fenotiazide e chetoconazolo

Inibitori delle monoamino ossidasi: fenelzina, tranilcipromide, isocarbossazide e selegilina

­ ↑epatotossicità

Incompatibilità farmacologica con gli inibitori delle MAO

NON deve essere SOMMINISTRATA in concomitanza con entrambe le classi di farmaci

Antiepilettici

¯ soglia convulsiva (antagonizza l’effetto anticonvulsivante)

¯ soglia convulsiva (antagonizza l’effetto anticonvulsivante)

Antimalarici noti per abbassare la soglia convulsiva: meflochina e bupropione

¯ soglia convulsiva à

­ ↑rischio di convulsioni

¯ soglia convulsiva à­ ↑rischio di convulsioni

Medicinali capaci di inibire il CYP2D6

NON SOMMINISTRARE contemporaneamente (inibisce il CYP2D6)

 

Ampicillina

 

¯ assorbimento di ampicillina.

Si raccomanda di somministrare ampicillina almeno 2 ore dopo clorochina

Penicillamina

 

­ ↑eventi avversi seri ematologici o renali o reazioni cutanee (associate alla penicillamina)

Antagonisti dell’acido folico (metotrexato)

 

­ ↑attività del metotrexato

Antiacidi a base di minerali contenenti alluminio, calcio e magnesio e caolino

 

¯ assorbimento di clorochina

Si raccomanda di assumere questi farmaci almeno 4 ore dopo clorochina

Cimetidina

 

¯ escrezione di clorochina

Metronidazolo

 

↑Potenziale comparsa di reazione distonica acuta

Neostigmina e piridostigmina

 

antagonizza gli effetti di neostigmina e piridostigmina

Pirimetamina/sulfadoxina

 

­ ↑comparsa di reazioni cutanee

Probenecid

 

­ ↑rischio di sensibilizzazione a probenecid

Ciclosporina

­ ↑livelli plasmatici di ciclosporina

­ ↑livelli plasmatici di ciclosporina

Algasidasi

inibizione dell’attività intracellulare dell’ α-galattosidasi (rischio teorico)

inibizione dell’attività intracellulare dell’ α-galattosidasi (rischio teorico)

Praziquantel

NON È NOTO se esiste un effetto simile alla colchicina. Per similarità della molecola, può essere atteso anche per idrossiclorochina

¯ biodisponibilità di praziquantel (dati di uno studio di interazione)

Anche EMA ha diffuso un comunicato in data 01-04-2020 per rimarcare che clorochina e idrossiclorochina nel trattamento di COVID-19 devono essere utilizzati preferibilmente nell’ambito delle sperimentazioni cliniche o nei programmi di emergenza. Al di fuori di questo contesto, i medicinali devono essere utilizzati conformemente ai protocolli nazionali. Clorochina e idrossiclorochina devono continuare ad essere utilizzati nel trattamento di patologie croniche, ma al fine di evitare inutili pressioni alle catene di approvvigionamento, i pazienti devono ricevere solo la fornitura di medicinali consueta. Gli operatori sanitari non devono fornire prescrizioni che abbiano una durata superiore a quella abituale.

 

Bibliografia

1. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1097058/2020.03.31_NII_clorochina_idrosssiclorochina_GP_consolidata+COVID-19.pdf/c928750d-dcb2-f38a-41a1-1fbf6af7a767

2. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/2020.04.01_comunicazione_Ema_su_clorochina_e_idrossiclorochina.pdf/ef9a36eb-bd73-5161-9fd7-369b967e3ab9↑

   

  

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