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EMERGENZA COVID-19: AIFA - sintesi del protocollo dello studio TOCIVID-19 e attivazione piattaforma di registrazione allo studio

Sono disponibili sul portale AIFA le informazioni circa le sperimentazioni cliniche sul trattamento del COVID-19 con i riferimenti utili per la partecipazione [1]. Relativamente allo studio TOCIVID-19 autorizzato da AIFA il 17/03/2020 per l’utilizzo del tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19 [2], l’Agenzia ha diffuso alcune informazioni utili agli sperimentatori per la gestione dello studio: protocollo dello studio, sinossi, parere del comitato etico e le istruzioni ai centri clinici per la partecipazione allo studio

In breve, la polmonite è la più frequente e grave complicazione del COVID-19. In particolare, è ormai chiaro che l’infezione da SARS-CoV-2 induce un’eccessiva e aberrante risposta autoimmune associata a sindrome acuta di distress respiratorio e al fenomeno noto come tempesta di citochine o sindrome da rilascio di citochine (CRS), caratterizzato da aumenti dei livelli plasmatici e tissutali di diverse citochine che producono danno a lungo termine e fibrosi del tessuto polmonare. 

Il razionale dello studio si basa sul ruolo chiave che può giocare l’Interleuchina (IL)-6, una citochina pleiotropica proinfiammatoria multifunzionale prodotta in vari tipi di cellule, nel processo patogenetico della CRS indotta dall’infezione da SARS-CoV-2, contribuendo alla comparsa nella maggior parte dei casi critici, del complesso quadro sintomatologico caratterizzato da perdita vascolare, coagulazione intravascolare disseminata e disfunzione cardiaca. IL-6, dunque, rappresenta il target di una potenziale strategia terapeutica nel trattamento dei casi gravi e critici di COVID-19.

Ciò premesso, l’impego di tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante IgG1, nei pazienti complessi coninfezione da SARS-CoV-2, si basa sulla sua capacità di bloccare il recettore dell’IL-6 impedendone così gli effetti e non sulla capacità del farmaco di uccidere il virus. 

L’esperienza dei ricercatori cinesi (Xiaoling Xu1, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiv: 202003.00026v1) su 21 pazienti con polmonite da COVID-19 grave o critica trattati con tocilizumab 400 mg iv (dose usata nel trattamento della CRS) ha mostrato risultati “promettenti” con riduzione della richiesta di ossigeno in 15 su 20 pazienti, risoluzione delle lesioni polmonari riportate dalla TC in 19/21 pazienti, normalizzazione della conta linfocitaria (10/19), riduzione dei livelli di PCR (16/19) e dimissione ospedaliera (19/21) con una durata media di ricovero ospedaliero pari a 13,5 giorni.

L’obiettivo primario dello studio è valutare l’efficacia di tocilizumab tramite il tasso di mortalità ad un mese dalla registrazione del paziente. Tra i secondari sono inclusi la misurazione dei livelli di IL-6 e PCR al basale e durante il trattamento, quali fattori predittivi di efficacia, il trend del rapporto PaO2/FiO2 e della conta linfocitaria, le variazioni del punteggio dell’insufficienza d’organo sequenziale (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA), la remissione della sintomatologia respiratoria (in termini di tempo di ventilazione meccanica invasiva, tempo alla sospensione definitiva della ventilazione meccanica/estubazione, tempo al raggiungimento dell’indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva, tempo al raggiungimento dell’indipendenza dall’ossigeno terapia), la durata del ricovero ospedaliero, la risposta radiologica e infine la descrizione della tossicità del farmaco.

Il progetto di studio prevede due differenti disegni di studio, un modello interventistico di fase 2 a braccio singolo e uno parallelo osservazionale di coorte, con l’intento di arruolare in quest’ultimo tutti quei pazienti che non sono elegibili per lo studio di fase 2. Secondo i criteri di inclusione, difatti, saranno arruolati i pazienti:

  • di ogni genere ed età,
  • dietro autorizzazione tramite consenso informato (anche orale, o in caso di incapacità del paziente, lo stesso sarà arruolato in base alle necessità, secondo opinione dello sperimentatore),
  • con diagnosi virologica di infezione da SARS-CoV-2 confermata da valori real-time di PCR (i livelli plasmatici di IL-6 sono richiesti ma non obbligatori),
  • ospedalizzati con diagnosi clinica e strumentale di polmonite,
  • con una saturazione di ossigeno a riposo ≤93% (senza ventilazione artificiale, valido solo per pazienti non intubati),
  • intubazione entro le 24 ore precedenti l’arruolamento (elegibili sono per lo studio di fase 2),
  • intubazione oltre le 24 ore precedenti l’arruolamenteo (eligibili solo per lo studio osservazionale),
  •  già trattati con tocilizumab prima della registrazione (eligibili solo per lo studio osservazionale).

I pazienti arruolati saranno trattati con tocilizumab 8 mg/kg (fino ad un massimo di 800 mg per dosaggio), come approvato da FDA per il trattamento della CRS a seguito della terapia CAR-T. Il farmaco può essere somministrato una seconda volta allo stesso dosaggio dopo 12 ore dalla prima somministrazione se la funzionalità respiratoria non migliora, a discrezione del clinico sperimentatore.

In data 19 Marzo 2020 alle ore 14:00, AIFA ha attivato la piattaforma di registrazione allo studio della Unità Sperimentazioni Cliniche dell’Istituto Nazionale Tumori di Napoli (https://usc-intnapoli.net/servizi/tocivid-19/). Al momento dell’attivazione, ciascun centro riceverà una fornitura iniziale di farmaco necessario per il trattamento di tre pazienti, ovvero 6 dosi di tocilizumab (12 fiale da 400 mg), includendo sia la prima dose che l’eventuale seconda dose. Successivamente verrà inviata una fornitura automatica in base al numero di pazienti inseriti [3].

Alle ore 16.30 del 19 Marzo risultavano registrati 65 centri clinici per un totale di 18 pazienti inseriti, di cui 16 soggetti arruolati nello studio di fase 2 e i rimanenti 2 nella coorte osservazionale prospettica.

L’Agenzia provvederà a pubblicare quotidianamente l’aggiornamento in merito all’avanzamento dello studio su questa pagina [4].


Bibliografia

1. AIFA – Emergenza COVID-19 (https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19)

2. CRFV Campania – News (http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=932:emergenza-covid-19-aifa-autorizza-lo-studio-dell-istituto-nazionale-per-lo-studio-e-la-cura-dei-tumori-di-napoli-per-l-utilizzo-del-tocilizumab&catid=72&Itemid=485&lang=it)

3. AIFA – Emergenza COVID-19 – istruzione ai centri clinici per la partecipazione allo studio (https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1127901/TOCIVID-19_Istruzioni_operative_centri.pdf/b632b8f9-cf26-b929-92dd-64820cdf3cfa)

4. AIFA -aggiornamento studio TOCIVID https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1127901/Studio_TOCIVID-19_aggiornamento_19.03.2020.pdf/c219b75a-714d-ed85-7131-c0b6715f0599

   

  

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