EMERGENZA COVID-19: AIFA autorizza lo studio dell’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli per l’utilizzo del tocilizumab
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In data 17/03/2020 AIFA ha annunciato l’autorizzazione alla conduzione dello studio, promosso dall’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli, per l’utilizzo del tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19.
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana. L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie e delle reazioni infiammatorie e, in quanto particolarmente espressa nelle malattie autoimmuni infiammatorie, rappresenta un importante target per la cura di patologie quali l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e l’artrite psoriasica. È indicato, in associazione a metotrexato (MTX), nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti con insufficiente risposta a farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Per la stessa indicazione terapeutica può essere utilizzato in monoterapia sia in caso di intolleranza al MTX, sia quando il trattamento con MTX risulti inappropriato. Il farmaco trova, inoltre, indicazione nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni con una risposta inadeguata alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici.
Il razionale di utilizzo off-label del tocilizumab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 che presentano lesioni polmonari estese e elevati livelli di citochine non si basa sulla capacità del farmaco di uccidere il virus bensì, sulla capacità del tocilizumab di bloccare il recettore dell’interleuchina-6 impedendone così gli effetti.
È stato dimostrato che in pazienti affetti da COVID-19 l’organismo risponde alla presenza del patogeno attraverso la produzione di un eccesso di cellule immunitarie e di molecole di segnalazione in un pericoloso fenomeno chiamato tempesta di citochine o sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome – CRS).
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è una risposta infiammatoria sistemica che può essere innescata da una varietà di fattori come infezioni e trattamento con alcuni farmaci. La tempesta di citochine dovuta alla massiccia stimolazione delle cellule T è anche un patomeccanismo causato da gravi infezioni virali come l'influenza [1, 2]. I sintomi respiratori sono comuni nei pazienti con CRS. Casi lievi possono presentare tosse e tachipnea ma possono progredire fino alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) con dispnea, ipossiemia e opacità bilaterale alla radiografia del torace. A volte le ARDS possono richiedere la ventilazione meccanica. Da notare che nei pazienti con CRS la necessità di ventilazione meccanica spesso non è dovuta a difficoltà respiratoria ma è invece una conseguenza dell'incapacità di proteggere le vie aeree secondarie dalla neurotossicità [3]. I pazienti con CRS grave possono sviluppare insufficienza renale o segni di disfunzione cardiaca con ridotta frazione di eiezione. Inoltre, i pazienti con CRS grave presentano spesso perdite vascolari con edema periferico e polmonare. L'interleuchina 6 (IL-6) sembra avere un ruolo chiave nella fisiopatologia del CRS contribuendo alla comparsa di numerosi sintomi quali perdita vascolare, attivazione del complemento e della cascata della coagulazione che inducono il fenomeno della coagulazione intravascolare disseminata (DIC) [4, 5]. Inoltre, l'IL-6 contribuisce probabilmente alla cardiomiopatia che viene spesso osservata nei pazienti con CRS promuovendo la disfunzione miocardica [6].
Già nel 2017 la Food and Drug Administration (FDA) aveva autorizzato il tocilizumab per il trattamento della CRS causata dalla terapia CAR-T [7].
Alla luce dei dati disponibili, tocilizumab è stato utilizzato in Cina su 272 pazienti affetti da COVID-19 [8] e su 11 pazienti dell’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli mostrando risultati promettenti.
Pertanto, AIFA ha autorizzato la conduzione dello studio TOCIVID-19 il cui obiettivo è la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del tocilizumab nel trattamento della polmonite in corso di COVID-19.
Lo studio, promosso dall’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Napoli con l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e l’IRCCS di Reggio Emilia, e con la Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, si pone due obiettivi: da un lato produrre dati scientificamente validi sul trattamento, dall’altro consentire che l’uso attualmente già diffuso possa avviare un nuovo percorso che consenta di tracciare tutti i trattamenti e valutarne in maniera sistematica l’impatto terapeutico.
Sono previsti due gruppi di pazienti, ma il trattamento sarà uguale per tutti. Il primo gruppo (studio di fase 2) verificherà una ipotesi di riduzione della mortalità a un mese. Saranno trattati 330 pazienti ricoverati per polmonite da COVID-19 che mostrino i primi segni di insufficienza respiratoria o che siano stati intubati entro le ultime 24 ore. Il secondo gruppo (raccolta dati o studio osservazionale) è stato concepito con l’obiettivo di migliorare le modalità di gestione dell’emergenza in corso e includerà i pazienti già intubati da oltre 24 ore e i pazienti che siano già stati trattati prima della registrazione sia intubati che non intubati. Il numero di questi pazienti non è definito a priori poiché la numerosità deriverà dalla valutazione dei risultati della fase 2 e dall’andamento della pandemia. Allo studio potranno partecipare tutti i centri clinici che ne faranno domanda e verrà gestito dalla piattaforma web del promotore (l’Istituto Pascale di Napoli) che da anni viene utilizzata presso l’Unità Sperimentazioni Cliniche per la conduzione di studi clinici internazionali in oncologia. Lo studio sarà strettamente monitorato da un comitato di clinici e metodologi indipendenti che potranno verificare l’andamento dei risultati e valutarne la rilevanza.
Bibliografia
Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76:16–32.
de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, Hien VM, Smith GJD, Chau TNB, et al. Fatal outcome of human influenza a (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med. 2006;12:1203–7.
Hay KA, Hanafi L-A, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T cell therapy. Blood. 2017.
Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-70.
Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16:448–57.
Pathan N, Hemingway CA, Alizadeh AA, Stephens AC, Boldrick JC, Oragui EE, et al. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock. Lancet. 2004;363:203–9.
