NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE su tofacitinib e aumento del rischio di tromboembolismo venoso e di infezioni gravi e fatali
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In data 11/02/2020, l’azienda titolare del medicinale Xeljanz® (tofacitinib), Pfizer Europa, in accordo con EMA e AIFA, ha reso disponibili nuove e importanti informazioni di sicurezza sull’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e di infezioni gravi e fatali per il farmaco biologico tofacitinib [1]. In sintesi:
$1· Nei pazienti che assumono tofacitinib è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente, compresi casi di embolia polmonare, alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda;
$1· Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio;
$1· L’uso di tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa che presentano fattori di rischio di TEV noti non è raccomandato, a meno che non esista un adeguato trattamento alternativo;
$1· Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, non deve essere superata la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno.
$1· Prima di iniziare la terapia con tofacitinib, è necessario informare i pazienti dei segni e dei sintomi di TEV e consigliare loro di consultare immediatamente un medico qualora manifestino questi sintomi durante la terapia.
$1· I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un aumentato rischio di contrarre infezioni gravi e talvolta fatali. Pertanto, in questi pazienti tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un adeguato trattamento alternativo.
Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi), inibendone la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione, prevenendo così l’attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi della trascrizione genica. Ciò comporta una diminuzione della produzione di citochine e modulazione della risposta immunitaria [2].
Tofacitinib è indicato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide da moderata a grave o artrite psoriasica attiva in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia, e dei pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a grave che hanno manifestato una risposta inadeguata o hanno perso la risposta o che sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico.
Tofacitinib ha mostrato un buon profilo di tollerabilità nei tre trial clinici controllati [3]. Eventi avversi più comuni riguardano le infezioni mentre quelli più gravi e meno comuni includono comparsa di cancro (melanoma e linfoma) e infezioni opportunistiche che possono portare ad ospedalizzazione e morte. Altri eventi avversi comuni sono aumento dei livelli di colesterolo (non associato a un aumento del rischio cardiovascolare), cefalea, aumento della creatinin fosfochinasi ematica, rinofaringite e rash cutaneo.
Tuttavia, nel mese di maggio 2019, a seguito delle analisi preliminari dei risultati dello studio A3921133, sono state introdotte e comunicate per iscritto agli operatori sanitari misure temporanee relative all’uso di tofacitinib in pazienti con fattori di rischio di tromboembolismo venoso (TEV). A3921133 è uno studio clinico in aperto in corso (n = 4362) per valutare la sicurezza cardiovascolare di tofacitinib 5 mg/2 die e tofacitinib 10 mg/2 die rispetto alla terapia con inibitori del TNF, in pazienti affetti da artrite reumatoide con almeno 50 anni di età e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Le analisi intermedie dello studio hanno evidenziato, rispetto agli inibitori del TNF, un aumento del rischio di embolia polmonare [Hazard Ratio (HR): 6,0 (1,7-20,3) per tofacitinib 10 mg e HR: 3,0 (0,8-11,1) per tofacitinib 5 mg], di Trombosi Venosa Profonda [HR: 2,1 (0,8-5,7) per tofacitinib 10 mg e HR: 1,7 (0,6-4,6) per tofacitinib 5 mg], di mortalità a 28 giorni [HR: 3,3 (1,5-6,9) per tofacitinib 10 mg e HR: 2,1 (1,0-4,7) per tofacitinib 5 mg] e di infezioni gravi. A seguito di questi risultati, il trattamento in studio con tofacitinib al dosaggio di 10 mg/2 die è stato interrotto e i pazienti sono stati trasferiti al trattamento con dosaggio di 5 mg/2 die [4].
A conclusione della procedura formale di revisione da parte del PRAC, le prime misure temporanee sono state sostituite con raccomandazioni aggiornate da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali ed ora l’azienda titolare Pfizer Europa informa che verranno aggiornate di conseguenza le informazioni sul prodotto Xeljanz e il materiale educazionale per i pazienti e gli operatori sanitari, ai quali si ricorda che il medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale.
Bibliografia
1. Agenzia Italiana del Farmaco (https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-xeljanz-tofacitini-2)
2. Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.
3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18):1723-1736.
4. Wollenhaupt, J., Lee, E. B., Curtis, J. R. (2019). Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis research & therapy, 21(1), 89. doi:10.1186/s13075-019-1866-2
