Tofacitinib: l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) conferma che deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue

In data 15/11/2019 L’EMA ha diramato un comunicato in cui conferma che tofacitinib (Xeljanz^®) deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue.

Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile, competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi). Come risultato del legame con il sito dell’ATP, tofacitinib inibisce la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione delle JAK, prevenendo così la fosforilazione e l'attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi l'attivazione della trascrizione genica. Ciò porta a una diminuzione della produzione di citochine e alla modulazione della risposta immunitaria [1].

Studi in vitro condotti su cellule umane hanno dimostrato che tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2 [2]. In data 30/05/2018 l’FDA ha approvato tofacitinib per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave oltre che per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.

L’efficacia e la sicurezza del trattamento con tofacitinib nella colite ulcerosa sono state dimostrate in tre trial clinici controllati (OCTAVE Induction 1 trial, OCTAVE Induction 2 trial e OCTAVE Sustain trial) [3].

Negli studi OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2, la remissione a 8 settimane era compresa tra il 17% e il 18% nel gruppo tofacitinib rispetto al 4% (P <0,001) e 8% nel gruppo placebo (p = 0,007) mentre nello studio OCTAVE Sustain, la remissione a 52 settimane si è verificata nel 34,3% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 40,6% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto all'11,1% nel gruppo placebo (P <0,001 per entrambi i confronti con placebo).

Tofacitinib ha mostrato, inoltre, un buon profilo di tollerabilità in tutti e tre gli studi. In particolare, negli studi OCTAVE Induction 1 trial e OCTAVE Induction 2 trial le infezioni sono state l’evento avverso più comune specialmente nel gruppo trattato con tofacitinib 10 mg (23.3% e 18.2%, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo (15.6% e 15.2%). Nello studio OCTAVE Sustain, le infezioni si sono verificate nel 35,9% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 39,8% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto al 24% nel gruppo placebo.

Eventi avversi seri, meno comuni, includono comparsa di cancro (melanoma e linfoma) e infezioni opportunistiche che possono portare ad ospedalizzazione e morte [4].

Altri eventi avversi comuni sono stati rappresentati da aumento dei livelli di colesterolo (non associato ad un aumento del rischio cardiovascolare), cefalea, aumento della creatinin fosfochinasi ematica, rinofaringite e rash cutaneo.

A seguito della revisione dei dati di sicurezza di uno studio clinico ancora in corso (studio A3921133) in pazienti con artrite reumatoide con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, e a seguito della rivalutazione dei dati provenienti da studi precedenti è stato dimostrato che tofacitinib aumenta il rischio di sviluppare coaguli di sangue nelle vene profonde e nei polmoni; in particolare, tale rischio era più alto nei pazienti che assumevano tofacitinib, specialmente con la dose da 10 mg due volte al giorno e in quelli in trattamento per un periodo prolungato. I risultati hanno anche mostrato un ulteriore aumento del rischio di infezioni gravi e fatali nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Di conseguenza, l’Agenzia raccomanda che Xeljanz debba essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue. Inoltre, il trattamento di mantenimento con dosi di 10 mg due volte al giorno non è raccomandato nei pazienti con colite ulcerosa ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue a meno che manchi la disponibilità di un trattamento alternativo adeguato. Inoltre, l’EMA raccomanda che i pazienti di età superiore ai 65 anni debbano essere trattati con Xeljanz solo quando non sia disponibile un trattamento alternativo.

Di seguito si riportano brevemente le informazioni per i pazienti e per gli operatori sanitari:

Informazioni per i pazienti:

•         Xeljanz può aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue in pazienti che sono già ad alto rischio.

•         Se è in trattamento con Xeljanz il suo medico valuterà il suo rischio di sviluppare coaguli di sangue e modificherò il trattamento se necessario.

$1•         Si è ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde se si ha avuto un attacco di cuore o si soffre di insufficienza cardiaca, o di un disordine ereditario della coagulazione o se si sono manifestati in passato di coaguli di sangue.

•         Si può essere anche a rischio se si assumono contraccettivi ormonali combinati o una terapia ormonale sostitutiva, se si sta per sottoporre o si è sottoposto di recente ad un intervento chirurgico importante o se si è immobili.

•         Per valutare il rischio il suo medico considererà la sua età, se è obeso (indica di massa corporea maggiore di 30), se soffre di diabete, pressione sanguigna elevata, o se fuma.

•         Se è ad alto rischio o se ha un’età maggiore di 65 anni, il suo medico potrebbe modificare il trattamento nel caso in cui sia disponibile per lei un trattamento alternativo.

•         Se è in trattamento con Xeljanz, non deve modificare la dose o interrompere l’assunzione del medicinale senza averne discusso con il suo medico.

•         Richieda immediatamente un consulto medico se sviluppa improvvisa mancanza di respiro o difficoltà nella respirazione, dolore al petto o nella parte superiore della schiena, gonfiore delle gambe o delle braccia. Questi possono essere sintomi di un coagulo di sangue nei polmoni o nelle vene.

•         Se ha qualsiasi dubbio riguardo il medicinale, deve discuterne con un operatore sanitario.

Informazioni per gli operatori sanitari:

•         Una revisione dell’EMA ha individuato un aumentato rischio, dose dipendente, di grave tromboembolismo venoso (VTE), incluso embolia polmonare (PE) in alcuni casi fatale) e trombosi venosa profonda in pazienti che assumevano tofacitinib.

•         La revisione ha esaminato i dati provenienti dallo studio A3921133, uno studio clinico open label in corso che valuta la sicurezza di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto a un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) in pazienti con artrite reumatoide. I pazienti arruolati nello studio hanno età superiore ai 50 anni e presentano almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale. Dopo che i risultati ad interim sono stati resi disponibili, il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono stati passati al gruppo trattato con 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale di PE e mortalità per tutte le cause. La revisione ha anche considerato dati aggiuntivi provenienti da studi precedenti.

•         La revisione dello studio A3921133 ha mostrato che rispetto al trattamento con un inibitore del TNF, tofacitinib 5 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di PE di circa 3 volte mentre tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di circa 6 volte.

•         In totale ci sono stati 17 casi di PE su 3.123 paziente-anni con la dose di tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 9 casi di PE su 3.317 paziente-anni con la dose di tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 3 casi su 3.319 paziente-anni con un inibitore del TNF. Inoltre, ci sono stati 28 decessi per tutte le cause su 3140 paziente-anni nel braccio tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 19 decessi per tutte le cause su 3.324 paziente-anni nel braccio tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 9 casi su 3323 paziente-anni nel braccio inibitore del TNF.

•         Di conseguenza, tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per VTE, indipendentemente dall'indicazione e dal dosaggio. Ciò include pazienti che hanno avuto un infarto o insufficienza cardiaca, cancro, disordini ereditari della coagulazione del sangue o una storia di coaguli di sangue, nonché pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, sono sottoposti a interventi chirurgici importanti o sono immobili

•         Altri fattori di rischio da considerare quando si prescrive tofacitinib comprendono l'età, il diabete, l'obesità (BMI> 30), la condizione di fumatore e l'ipertensione. EMA conferma che Xeljanz deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue

•         L'uso di tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa che hanno conosciuto fattori di rischio di VTE non è raccomandato, a meno che non sia disponibile un trattamento alternativo adeguato.

•         Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica, la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno non deve essere superata.

•         I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della VTE prima di ricevere tofacitinib ed essere avvisati di cercare un immediato aiuto medico se sviluppano questi sintomi durante il trattamento.

•         I dati disponibili hanno anche mostrato che il rischio di infezioni gravi e di infezioni fatali è ulteriormente aumentato nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, tofacitinib deve essere preso in considerazione in questi pazienti solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato.

•         Una lettera verrà inviata a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella prescrizione del medicinale per informarli delle raccomandazioni terapeutiche aggiornate. La guida per il medico e la scheda di allerta per il paziente verranno aggiornate con consigli per ridurre al minimo il rischio di coaguli di sangue.

Bibliografia

1.      Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.

2.      Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film.

3.      Sandborn WJ, Su C, Sands BE, D'Haens GR, Vermeire S, Schreiber S, Danese S, Feagan BG, Reinisch W, Niezychowski W, Friedman G, Lawendy N, Yu D, Woodworth D, Mukherjee A, Zhang H, Healey P, Panés J; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1723-1736.

4.      Black box warning – https://online.epocrates.com/u/10b6515/Xeljanz/Black+Box+Warnings