Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in collaborazione con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), circa il rischio di grave danno epatico, compresa insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto a seguito dell’
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In data 27 giugno 2019 AIFA, in collaborazione con EMA, ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa il rischio di grave danno epatico, compresa insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto, a seguito dell’utilizzo di tocilizumab.
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana. L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie e delle reazioni infiammatorie e, in quanto particolarmente espressa nelle malattie autoimmuni infiammatorie, rappresenta un importante target per la cura di patologie quali l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e l’artrite psoriasica. È indicato, in associazione al metotrexato (MTX), nel trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti con insufficiente risposta a farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Per la stessa indicazione terapeutica può essere utilizzato in monoterapia sia in caso di intolleranza al MTX, sia quando il trattamento con MTX risulti inappropriato. Il farmaco trova, inoltre, indicazione nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni con una risposta inadeguata alla terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici.
La Nota Informativa Importante fa seguito all’insorgenza di 8 casi di grave danno epatico (compreso insufficienza epatica acuta, epatite e ittero) farmaco-indotto, compresa l’insufficienza epatica, segnalati a seguito dell’utilizzo di tocilizumab.
Gli eventi si sono manifestati in un periodo compreso tra 2 settimane e oltre 5 anni dopo l’inizio del trattamento con tocilizumab, con una latenza mediana di 98 giorni. Due casi di insufficienza epatica acuta hanno richiesto il trapianto di fegato.
È noto che tocilizumab può causare un innalzamento dei livelli delle transaminasi con una frequenza maggiore quando usato in associazione con farmaci potenzialmente epatotossici (per es. metotressato). Infatti, già in fase registrativa l'innalzamento del livello di aminotransferasi si è verificato in un'alta percentuale di pazienti trattati (dal 10% al 40%) [1]. Il meccanismo attraverso cui il tocilizumab causa danno epatico non è noto, ma può essere il risultato dell’effetto sul sistema immunitario o sulla via dell’IL-6 che gioca un ruolo importante nel processo di rigenerazione epatica.
Le informazioni prescrittive attualmente approvate non raccomandano il trattamento con tocilizumab nei pazienti con livelli elevati di ALT o AST maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). È necessario continuare a prestare cautela nel momento in cui si valuta l’inizio del trattamento con tocilizumab nei pazienti con livelli di ALT o AST maggiori di 1,5 volte l’ULN.
Di seguito si riporta il testo della nota informativa importante:
$1ü Nei pazienti trattati con tocilizumab sono stati osservati episodi di grave danno farmaco-indotto al fegato, tra cui: insufficienza epatica acuta, epatite e ittero che in alcuni casi hanno richiesto un trapianto di fegato. La frequenza dell’epatotossicità grave è considerata rara.
$1ü Occorre avvisare i pazienti di rivolgersi subito a un medico qualora manifestino segni e sintomi di danno epatico.
$1ü Nei pazienti con indicazioni reumatologiche, i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e, successivamente, ogni 12 settimane.
$1ü È necessario prestare cautela nel momento in cui si valuta l’inizio del trattamento nei pazienti con livelli di ALT o AST > 1,5 volte l’ULN (limite superiore della norma). Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con i livelli di ALT o AST >5 volte l’ULN.
$1ü Nel caso in cui vengano identificate anomalie nei livelli degli enzimi epatici, potrebbero rendersi necessarie modifiche della dose di tocilizumab (riduzione della dose, sospensione o interruzione della terapia). Le modifiche raccomandate della dose rimangono invariate (consultare le raccomandazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto approvato).
Bibliografia:
1. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, Curtis JR, Lee EB, Nash P, Winthrop KL, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017; 76 (7): 1253-62.
