Carcinoma midollare della tiroide: ok dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ad una nuova opzione terapeutica.

In data 18 giugno 2019 è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale (GU) la determina per la definizione del prezzo del cabozantinib per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide.

Il cabozatinib è un farmaco antineoplastico che agisce attraverso l’inibizione delle protein chinasi. In particolare, inibisce diversi recettori tirosin chinasici (receptor tyrosine kinases, RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell'angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella farmacoresistenza e nella progressione metastatica del cancro. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (recettore proteico del fattore di crescita epatocitario) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore KIT (fattore delle cellule staminali), TRKB, Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) e TIE-2.

Cabozatinib è attualmente indicato per il trattamento del carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) avanzato in adulti naïve al trattamento a rischio “intermediate o poor” e negli adulti precedentemente trattati con terapia contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) è un tumore maligno raro derivante dalle cellule C parafollicolari produttrici di calcitonina della ghiandola tiroidea [1, 2]. L'MTC rappresenta il ~ 2% di tutti i carcinomi tiroidei e fino al 14% dei decessi correlati al cancro alla tiroide. Circa la metà dei pazienti con MTC presenta metastasi linfonodali e il 10% con malattia metastatica a distanza [3]. I tassi di sopravvivenza variano in base allo stadio della malattia [3]. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 96% per i pazienti con tumori confinati alla tiroide ma solo del 40% per quelli con metastasi a distanza [2].

La sicurezza e l'efficacia di cabozatinib per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide sono state dimostrate nello studio registrativo, in doppio cieco, randomizzato, placebo controllato di fase III - EXAM (Efficacy of XL184 (Cabozantinib) in Advanced Medullary Thyroid Cancer) [4].

L'endpoint primario era la Sopravvivenza libera da Progressione (Progression free survival – PFS) mentre gli end point secondari erano rappresentati dal tasso di risposta obiettiva (ORR), dalla valutazione tra lo stato di mutazione del gene RET e l'efficacia di cabozantinib. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere cabozantinib o placebo (2: 1), stratificati per età (≤65 e> 65 anni) e per precedenti trattamenti. I pazienti hanno ricevuto cabozantinib (140 mg/die) o placebo somministrato per via orale fino a tossicità intollerabile o progressione della malattia.
L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un aumento di 5,5 mesi della sopravvivenza globale mediana (Overall suvival – OS) nei pazienti trattati con cabozantinib rispetto ai pazienti trattati con placebo sebbene la differenza non abbia raggiunto la significatività statistica [Hazard Ratio (HR) 0,85; IC95%, 0,64-1,12; P = 0,24]. In una valutazione esplorativa dell'OS, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta obiettiva, il cabozantinib sembra avere un effetto terapeutico più ampio nei pazienti con tumori positivi alla mutazione RET M918T rispetto ai pazienti che non presentano questa mutazione. In questi pazienti infatti, l’OS mediana era di 44,3 mesi per il cabozantinib rispetto ai 18,9 mesi per il placebo [HR, 0,60; IC 95%, 0,38-0,94; P = 0,03 (non aggiustato per analisi di sottogruppi multipli)]. La durata mediana del trattamento è stata di 10,8 mesi con cabozantinib e 3,4 mesi con placebo. Il profilo di sicurezza per cabozantinib è rimasto coerente con quello dell'analisi primaria: gli eventi avversi seri più frequentemente riportati (≥ 2%) nel braccio di cabozantinib sono state polmonite (4,2% contro 3,7% nel braccio placebo), embolia polmonare (3,3% contro 0%), ipocalcemia (2,8% contro 0%), infiammazione della mucosa ( 2,8% versus 0%), disidratazione (2,3% versus 0,9%), disfagia (2,3% versus 1,8%), ipertensione (2,3% versus 0%) e ascesso polmonare (2,3% versus 0%).
Durante la fase di follow-up, sei pazienti nel braccio di trattamento con cabozantinib sono deceduti, o durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultima dose. Uno di questi è stato considerato correlato al trattamento di studio (sanguinamento esofageo per un paziente in trattamento da 381 giorni). Gli altri sono stati considerati non correlati al trattamento e comprendevano insufficienza multiorgano, broncopolmonite, deterioramento generale della salute fisica e insufficienza respiratoria.

«Per molti anni i pazienti con carcinoma midollare della tiroide metastatico hanno sofferto dell’assenza di terapie», ha commentato Rossella Elisei, professore associato di endocrinologia all’Università di Pisa e autore della pubblicazione sullo studio registrativo EXAM. «La possibilità di prescrivere cabozantinib capsule rigide nei casi avanzati ci consente di avere più opzioni terapeutiche: lo studio EXAM ha dimostrato che questo farmaco è molto efficace e agisce rapidamente, permettendo un intervento positivo in situazioni a rischio di compressioni e/o infiltrazioni di organi vitali».

Bibliografia

$11.      Pusztaszeri MP, Bongiovanni M, Faquin WC. Update on the cytologic and molecular features of medullary thyroid carcinoma. Adv Anat Pathol 2014; 21: 26–35.

$12.      Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006; 107: 2134–2142.

$13.      Links TP, Verbeek HH, Hofstra RM, Plukker JT. Endocrine tumours: progressive metastatic medullary thyroid carcinoma: first- and second-line strategies. Eur J Endocrinol 2015; 172: R241–R251.

$14.      Schlumberger M, Elisei R, Müller S, Schöffski P, Brose M, Shah M, Licitra L, Krajewska J, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EEW, Wirth L, Ali H, Clary DO, Yaron Y, Mangeshkar M, Ball D, Nelkin B, Sherman S. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819.

   

  

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