Farmacovigilanza

Nota informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) circa la raccomandazione di non utilizzare Apixaban (Eliquis), dabigatran etexilato (Pradaxa), edoxaban (Lixiana/Roteas) e rivaroxaban (Xarelt

In data 20 Maggio 2019 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante circa la raccomandazione di non utilizzare Apixaban (Eliquis), dabigatran etexilato (Pradaxa), edoxaban (Lixiana/Roteas) e rivaroxaban (Xarelto) in pazienti affetti da sindrome antifosfolipidica a causa del possibile aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti.

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, ecc.) rappresentano una svolta nella prevenzione di malattie tromboemboliche negli adulti. Infatti, l’impiego di tali farmaci sta assumendo un ruolo sempre più strategico nella prevenzione di eventi tromboembolici in pazienti a rischio. I vantaggi che derivano dalla terapia con i DOAC sono numerosi tra cui vi è il non necessario continuo monitoraggio dell’International Normalized Ratio (tempo di protrombina - INR), grazie al loro meccanismo d’azione di inibizione dei fattori finali della cascata coagulativa e alle loro stabili proprietà farmacocinetiche [1].  Le indicazioni approvate negli adulti per tutti i DOAC comprendono il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) e la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con fattori di rischio aggiuntivi. Apixaban, dabigatran etexilato e rivaroxaban sono anche approvati per la prevenzione del TEV in concomitanza con interventi di sostituzione dell'anca o del ginocchio. Rivaroxaban è anche approvato, in associazione con l'acido acetilsalicilico (aspirina), in pazienti con malattia coronarica o malattia sintomatica delle arterie periferiche ad alto rischio di eventi ischemici, e in associazione con acido acetilsalicilico o acido acetilsalicilico più clopidogrel o ticlopidina, dopo un evento di sindrome coronarica acuta.

La sindrome antifosfolipidica (APS) è definita da manifestazioni cliniche che includono trombosi e/o perdita del feto o morbilità della gravidanza in pazienti con anticorpi antifosfolipidi (aPL). Gli anticorpi antifosfolipidi sono tra le cause più comuni di trombofilia acquisita, ma a differenza della maggior parte delle trombofilia genetiche sono associate alla trombosi venosa e arteriosa. Nonostante l'abbondanza di ricerche cliniche e di base sulla aPL, non è stato definito un meccanismo unifico che spieghi le cause dell’attività pro trombotica. Gli anticorpi antifosfolipidi sono diretti principalmente verso le proteine ​​leganti i fosfolipidi piuttosto che sul fosfolipide in sé. Il bersaglio antigenico più comune è la β2-glicoproteina 1 (β2GPI) sebbene siano stati identificati anche anticorpi diretti contro altri bersagli quali la protrombina [2].

La Nota Informativa Importante fa seguito ai risultati di diversi studi clinici. In particolare, in uno studio multicentrico, sponsorizzato, randomizzato, in aperto (TRAPS, (registrato su www.clinicaltrials.gov come #NCT02157272; Blood. 2018 Sep 27;132 (13):1365-1371)) con aggiudicazione in cieco dell’endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con una storia di trombosi, con diagnosi di APS e ad alto rischio di eventi tromboembolici (risultati persistentemente positivi per tutti e 3 i test antifosfolipidi). Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l'arruolamento di 120 pazienti a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti nel braccio rivaroxaban. Il follow-up medio è stato di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina<50 ml/min) e 61 a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento tromboembolico è stato riportato in pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo farfari [3].

Per quanto riguarda gli altri DOAC (apixaban, edoxaban e dabigatran etexilato) i dati disponibili per questi prodotti sono più limitati, in quanto non ci sono studi clinici completati per questi prodotti nei pazienti con APS. È in corso uno studio indipendente (Investigator Sponsored Research Study), specificamente disegnato per valutare il trattamento con apixaban in pazienti con APS (ASTRO-APS - Apixaban for the Secondary Prevention of Thrombosis among Patients with Antiphospholipid Syndrome), i cui risultati finali non sono ancora disponibili.

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:

$1      Nei pazienti con una storia di trombosi accertata con sindrome antifosfolipidica (APS), l'uso di rivaroxaban è stato associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto al warfarin. Altri DOAC (Anticoagulanti Orali ad azione diretta apixaban, edoxaban e dabigatran etexilato) potrebbero essere associati ad un analogo aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti, rispetto ad un antagonista della vitamina K come il warfarin.

$1      I DOAC non sono raccomandati nei pazienti con APS, in particolare nei pazienti ad alto rischio (quelli che risultano positivi a tutti e tre i test per la determinazione degli anticorpi antifosfolipidi: lupus anticoagulante, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I).

$1      Valuti se sia appropriato continuare il trattamento nei pazienti con APS che attualmente ricevono un DOAC per prevenire eventi tromboembolici, in particolare nei pazienti ad alto rischio, e consideri il passaggio a un antagonista della vitamina K.

L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

E sottolinea che ivaroxaban ed edoxaban sono soggetti a monitoraggio addizionale.    Ciò permetterà una rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.

Bibliografia

1. SJ Connolly, MD Ezekowitz, S Yusuf, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med, 361 (2009), pp. 1139–1151.
2. Shruti Chaturvedi1 and Keith R. McCrae. The antiphospholipid syndrome: still an enigma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; 2015: 53–60.
3. www.clinicaltrials.gov come #NCT02157272; Blood. 2018 Sep 27;132 (13):1365-1371)