Sclerosi Multipla (SM): nuove segnalazioni di patologie immuno-mediate e problemi cardiovascolari a seguito dell’utilizzo di Lemtrada® (alemtuzumab).

In data 12 Aprile 2019 EMA ha annunciato una revisione dei dati attualmente disponibili circa il Lemtrada® (alemtuzumab) a seguito di nuove segnalazioni di patologie immuno-mediate e di problemi cardiovascolari, anche fatali.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante DNA ricombinante, che ha come bersaglio la glicoproteina CD52, un antigene superficiale delle cellule presente in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3+ ) e B (CD19+) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer (NK), monociti e macrofagi. La glicoproteina CD52 è rilevabile, inoltre, in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o cellule del midollo osseo. Alemtuzumab agisce mediante citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e lisi mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i linfociti T e B. Il meccanismo mediante il quale alemtuzumab esercita il suo effetto terapeutico sulla sclerosi multipla non è ancora completamente chiaro. Tuttavia, la ricerca indica che con la deplezione e il ripopolamento dei linfociti si hanno effetti immunomodulatori, che includono: variazione del numero, delle percentuali e delle proprietà di alcuni sottogruppi di linfociti dopo il trattamento, aumentata presenza di sottogruppi di cellule T regolatorie, aumentata presenza di linfociti T e B di memoria ed effetti transitori sui componenti dell'immunità innata (ad es., neutrofili, macrofagi, cellule NK). La diminuzione della concentrazione di cellule B e T circolanti, in seguito all'impiego di alemtuzumab e il conseguente ripopolamento, possono diminuire il potenziale di recidive, senza ritardare sostanzialmente la progressione della malattia. È indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante ad eziologia complessa, influenzata da modificazioni genetiche, epigenetiche e fattori ambientali, ed eterogenea dovuta all'infiammazione del Sistema Nervoso Centrale (SNC). È stato stimato che circa 400.000 persone negli Stati Uniti e 2,5 milioni in tutto il mondo soffrono di SM con un'aumentata prevalenza a nord e a sud dall'equatore. Inoltre, la malattia è la causa più comune di disabilità neurologica nei giovani adulti.

Nel corso degli ultimi 15 anni, l'introduzione sul mercato farmaceutico dell’interferone, del glatiramer acetato (GA) e di nuovi farmaci immunosoppressori ha notevolmente migliorato l'approccio terapeutico della SM, portando ad una diminuzione della frequenza delle ricadute e un miglioramento della sintomatologia. [1-4]

La revisione da parte dei EMA fa seguito alla segnalazione di nuove patologie immuno-mediate e di eventi avversi cardiovascolari anche fatali segnalati a seguito dell’utilizzo di Lemtrada®. Il profilo di sicurezza dell’alentuzumab era stato ampiamente valutato nel corso degli studi clinici CARE-MS-1 e CARE-MS-2; in cui la sicurezza e l’efficacia erano state comparate a quelle dell’interferone beta1a. In entrambi gli studi, l’alemtuzumab aveva mostrato un buon profilo di sicurezza. Infatti, i principali eventi avversi avevano riguardato l’alterazione della funzionalità tiroidea, trombocitopenia, reazioni correlate all’infusione e infezioni [5].

La revisione è stata avviata su richiesta della Commissione Europea, ai sensi dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 e verrà condotta dal comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC), responsabile della valutazione dei problemi di sicurezza per i medicinali per uso umano, che formulerà le raccomandazioni per pazienti ed operatori sanitari.

Come misura temporanea mentre la revisione è in corso, il trattamento con Lemtrada® deve essere avviato solo negli adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente altamente attiva nonostante il trattamento con almeno due terapie modificanti la malattia (un tipo di medicinali per la sclerosi multipla) o dove altre terapie modificanti la malattia non possono essere usate. I pazienti trattati con Lemtrada che ne traggono beneficio possono continuare il trattamento consultandosi con il proprio medico.

Oltre alla limitazione, il PRAC ha raccomandato un aggiornamento delle informazioni sul prodotto per Lemtrada per informare i pazienti e gli operatori sanitari sui casi di:

• patologie immuno-mediate, tra cui l'epatite autoimmune (con danno al fegato) e la linfoistiocitosi emofagocitica (iperattivazione del sistema immunitario che può colpire diverse parti del corpo);

• problemi al cuore e ai vasi sanguigni che si verificano entro 1-3 giorni dall’assunzione del medicinale, tra cui sanguinamento nei polmoni, infarto, ictus, dissezione arteriosa cervico-cefalica (lacerazioni nel rivestimento delle arterie nella testa e nel collo);

• grave neutropenia (bassi livelli di neutrofili, un tipo di globuli bianchi che combattono le infezioni). Gli operatori sanitari dovrebbero prendere in considerazione l'interruzione del trattamento nei pazienti che sviluppano i segni di queste condizioni e i pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico se presentano sintomi.

EMA valuterà ora tutti i dati disponibili sui problemi di sicurezza del medicinale e prenderà in considerazione eventuali misure aggiuntive necessarie per proteggere i pazienti e se debbano esserci cambiamenti nell'uso autorizzato.

Bibliografia

1. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annu Rev Neurosci. 2008;31:247–269.

2. Živković M, Kolaković A, Stojković L, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms as risk factors for multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2016 Apr 15;363:29–32.

3. Tullman MJ. Overview of the epidemiology, diagnosis, and disease progression associated with multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2013;19:S15–S20.

4. Poser CM, Brinar VV. The accuracy of prevalence rates of multiple sclerosis: a critical review. Neuroepidemiology. 2007;29(3–4): 150– 155. Epub 2007 Nov 27.

5. uricchio F, Scavone C, Cimmaruta D, Di Mauro G, Capuano A, Sportiello L, Rafaniello C. Drugs approved for the treatment of multiple sclerosis: review of their safety profile. Expert Opin Drug Saf. 2017 Dec;16(12):1359-1371.

   

  

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