Farmacovigilanza

Antibiotici chinolonici e fluorochinolonici: Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) in collaborazione con il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA)

In data 8 Aprile 2019, è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante circa il rischio di effetti indesiderati invalidanti, di lunga durata e potenzialmente permanenti e restrizioni d’uso che possono derivare dall’utilizzo degli antibiotici chinolonici e fluorochinolonici.

I fluorochinoloni rimangono tra gli antibiotici più comunemente usati a livello globale con circa 30 milioni di prescrizioni ambulatoriali che vengono rilasciate ogni anno solo negli Stati Uniti [1].

Tutti i composti chinolonici inibiscono l'azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi; l'enzima girasi e la topoisomerasi IV; entrambi sono coinvolti nell'isomerizzazione spaziale dell'alfa-elica (DNA girasi) e nel mantenimento della separazione tra il filamento stampo e il filamento inerte nel processo di replicazione batterica. La DNA girasi o la topoisomerasi IV tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendolo grazie ad un attacco nucleofilo sull'ossidrile tirosinico del ponte diesterico, lo avvolgono in senso levogiro e poi risaldano il filamento.

Già in data 26/01/2016, “Health Canada”, il Ministero della Salute Canadese, aveva diramato una nota informativa riguardante casi di reazioni avverse gravi e disabilitanti tra cui tendinopatia, neuropatia periferica, e disturbi del sistema nervoso centrale in pazienti in trattamento con fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina e ofloxacina) somministrati  per via orale e parenterale.   

In particolare, la nota informativa emanata dall’Health Canada trovava ragione nel fatto che vi era stato un aumento significativo di casi di neuropatia periferica, disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, ansia, vertigini e confusione) e del sistema muscolo-scheletrico, come tendinite e rottura del tendine d'Achille, associate a disabilità permanente a seguito dell’utilizzo di tali farmaci.

Uno dei principali problemi correlati all’assunzione dei fluorochinoloni è la tendinopatia con rottura del tendine di Achille [2]. In particolare, è stato dimostrato che tale evento avverso potrebbe essere correlato a meccanismi di stress ossidativo e tossicità mitocondriale. Tale meccanismo spiegherebbe anche la comparsa di altri eventi avversi a carico della muscolatura, del sistema nervoso centrale e periferico e dell’apparato gastroenterico [3-9]. Una delle caratteristiche distintive della tendinopatia indotta dai fluorochinoloni è un periodo di latenza considerevole tra l'inizio del trattamento e l'insorgenza di sintomi [10] e ciò potrebbe essere dovuto ad una tossicità mitocondriale e citotossicità ritardata [11].

Per quanto concerne gli eventi avversi a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC), è noto che gli eventi avversi correlati al SNC sono più frequenti in associazione all'uso di chinoloni rispetto all'uso di altri antimicrobici sistemici [2] e sono al secondo posto delle reazioni avverse più comuni indotte da fuolochinolonici con un’incidenza che va dall’1% al 3,3%. I sintomi più comunemente riportati includono cefalea, vertigini e sonnolenza. Questi di solito si verificano il primo giorno di trattamento e si risolvono dopo l’interruzione della terapia farmacologica. Altri eventi, meno comunemente riportati includono agitazione, delirio, confusione/encefalopatia, psicosi organica acuta, convulsioni e visione anormale [12, 13]. Le crisi convulsive sono state riportate più frequentemente tra individui predisposti a crisi epilettiche, traumi cerebrali e anossia [13]. È importante sottolianere che gli eventi avversi a carico del SNC sono evitabili in larga misura conoscendo le caratteristiche del farmaco ed eventuali comorbidità del paziente. Alcuni studi hanno dimostrato che il sostituente C-7 sul nucleo del chinolone, in particolare pirrolidina o piperazina, svolge un ruolo importante nella comparsa degli effetti sul SNC [14]. In particolare, l'azione

eccitatoria sul CNS è connessa all’inibizione del legame dell’acido gamma amino butirrico (GABA) al proprio recettore. Questo meccanismo è anche condiviso dagli antibiotici betalattamici [15].

La natura del sostituente C-7 può anche determinare l'interazione con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e teofillina e ciò può potenzialmente aumentare la probabilità di comparsa di convulsioni. Altri recettori eventualmente coinvolti negli effetti eccitatori sul SNC includono il recettore dell’N-metil-D-aspartato, dell’adenosina e recettori leganti gli aminoacidi, mentre alcuni studi hanno suggerito anche effetti sui recettori della dopamina e degli oppioidi. [16].

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:

Riassunto

• Sono state segnalate con gli antibiotici chinolonici e fluorochinolonici reazioni avverse invalidanti, di lunga durata e potenzialmente permanenti, principalmente a carico del sistema muscoloscheletrico e del sistema nervoso.

• Di conseguenza, sono stati rivalutati i benefici ed i rischi di tutti gli antibiotici chinolonici e fluorochinolonici e le loro indicazioni nei paesi dell’UE.

• I medicinali contenenti cinoxacina, flumechina, acido nalidixico e acido pipemidico verranno ritirati dal commercio.

• Non prescriva questi medicinali: o per il trattamento di infezioni non gravi o autolimitanti (quali faringite, tonsillite e bronchite acuta); o per la prevenzione della diarrea del viaggiatore o delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie inferiori; o per infezioni non batteriche, per esempio la prostatite non batterica (cronica); o per le infezioni da lievi a moderate (incluse la cistite non complicata, l’esacerbazione acuta della bronchite cronica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva – BPCO, la rinosinusite batterica acuta e l’otite media acuta), a meno che altri antibiotici comunemente raccomandati per queste infezioni siano ritenuti inappropriati ; o ai pazienti che in

passato abbiano manifestato reazioni avverse gravi ad un antibiotico chinolonico o fluorochinolonico.

• Prescriva questi medicinali con particolare prudenza agli anziani, ai pazienti con compromissione renale, ai pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido ed a quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi, poiché il rischio di tendinite e rottura di tendine indotte dai fluorochinoloni può essere maggiore in questi pazienti. Dev’essere evitato l’uso concomitante di corticosteroidi con fluorochinoloni.

• Informi i pazienti d’interrompere il trattamento ai primi segni di reazione avversa grave quale tendinite e rottura del tendine, dolore muscolare, debolezza muscolare, dolore articolare, gonfiore articolare, neuropatia periferica ed effetti a carico del sistema nervoso centrale, e di consultare il proprio medico per ulteriori consigli.

Bibliografia

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10.   Maurin N. Fluoroquinolone-induced Achilles tendon rupture. Dtsch Med Wochenschr 2008;133:241–4.

11.   Lawrence JW, Claire DC, Weissig V et al. Delayed cytotoxicity and cleavage of mitochondrial DNA in ciprofloxacin-treated mammalian cells. MolPharmacol 1996;50:1178–88.

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13.   Owens RC, Ambrose PG. Antimicrobial Safety: Focus on Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2005;41:S144–57. 9.

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16.   Takayama S, Hirohashi M, Kato M, Shimada H. Toxicity of quinolone antimicrobial agents. J Toxicol Environ Health 1995;45(1):1-45.