Farmacovigilanza

Nota informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sull’aumento del rischio di embolia polmonare e di mortalità in pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con tofacinib.

In data 27 Marzo 2019 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante circa l’aumento del rischio di embolia polmonare e di mortalità in pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con tofacinib.

Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile, competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi). Come risultato del legame con il sito dell’ATP, tofacitinib inibisce la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione delle JAK, prevenendo così la fosforilazione e l'attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi l'attivazione della trascrizione genica. Ciò porta a una diminuzione della produzione di citochine e alla modulazione della risposta immunitaria [1].

Studi in vitro condotti su cellule umane hanno dimostrato che tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che siassociano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine chetrasducono attraverso coppie di JAK2 [2].

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria sistemica ad eziologia sconosciuta. Ricerche condotte su modelli animali hanno dimostrato che le citochine proinfiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α) e l'interleuchina (IL)-6 o IL-1, giocano un ruolo chiave nella sua patogenesi [3]. L’AR è caratterizzata da artrite simmetrica e infiammazione sinoviale che porta a progressiva erosione articolare e, infine, deformità.

La prevalenza mondiale varia da 0,5% a 1%, mentre l'incidenza è stimata in 30 casi ogni 100.000 persone all'anno e varia in base al sesso, alla popolazione e all'etnia [4].

Tre sono le classi di farmaci comunemente utilizzate per il trattamentodell’AR: agenti anti-infiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi e Disease Modifying anti-rheumaticdrugs biologici (DMARDb), farmaci sviluppati appositamente per avere come bersaglio molecole specifiche, come ad esempio i recettori di superficie cellulare sul sito attivo di un enzima. I FANS e i corticosteroidi sono caratterizzati da un breve inizio d'azione mentre il DMARDb può richiedere diverse settimane o mesi per dimostrare la sua efficacia clinica. Il metotressato è considerato l’agente di prima linea per molti pazienti affetti da AR: ha una rapida insorgenza d’azione a dosi terapeutiche (6-8 settimane), buona efficacia clinica, profilo di tossicità favorevole, facilità di somministrazione e costi relativamente bassi.

La Nota Informativa Importante fa seguito ai risultati dello studio in aperto A3921133il cui obiettivo è la valutazione della sicurezza di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ad un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNFi) in pazienti con AR.

Lo studio è stato richiesto dalle agenzie regolatorie e disegnato per valutare il rischio di eventi cardiovascolari con tofacitinib in pazienti di 50 anni di età o più che hanno almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, p.es. fumatore, pressione arteriosa elevata, livelli di colesterolo elevati, diabete mellito, storia di infarto, storia familiare di coronaropatia, artrite reumatoide extra-articolare. Tutti i pazienti arruolati erano in trattamento con dosi stabili di metotressato. In base all’analisi preliminare dei dati dello studio A3921133, un comitato esterno di monitoraggio dei dati di sicurezza ha riscontrato una differenza statisticamente e clinicamente importante nell’incidenza dell’embolia polmonare nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al braccio di controllo attivo con un TNFi. L’incidenza generale per persona-anno nel braccio con tofacitinib 10 mg due volte al giorno è oltre 5 volte più elevata del braccio di controllo con un TNFi ed è circa 3 volte più elevata di quanto osservato in altri studi del programma clinico con tofacitinib. Inoltre, la mortalità per tutte le cause nel braccio trattato con 10 mg di tofacitinib due volte al giorno è stata più alta rispetto ai gruppi che assumevano il farmaco al dosaggio di 5 mg due volte al giorno associato ad un TNFi.

A seguito di tali risultati è stato, richiesto al titolare dell’Autorizzazione all’immissione in Commercio (AIC) di modificare il dosaggio del farmaco nel corso dello studio A3921133 da 10 mg bid a 5 mg bid. Inoltre, AIFA ricorda agli operatori sanitari attenersi alle dosi attualmente autorizzate di 5 mg due volte al giorno per il trattamento dei pazienti con artrite reumatoide. I pazienti che ricevono tofacitinib, a prescindere dall’indicazione, devono essere monitorati per i segni e sintomi di embolia polmonare, e bisogna consigliare loro di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si manifestino.

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:

• Un aumento del rischio di embolia polmonare e della mortalità generale è stato segnalato in uno studio clinico in corso in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) in trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Lo studio includeva pazienti >50 anni di età con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo. 

• In questo studio clinico, l’incidenza generale dell’embolia polmonare è stata 5 volte più elevata nel braccio di studio con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al braccio con l’inibitore del TNF, e circa 3 volte più elevata di tofacitinib in altri studi clinici con tofacitinib.  

• La dose di 10 mg due volte al giorno non è approvata per l’artrite reumatoide nell’Unione Europea.

• I prescrittori devono attenersi alla dose autorizzata nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tofacitinib, che è di 5 mg due volte al giorno per l’indicazione artrite reumatoide. 

• I pazienti trattati con tofacitinib, a prescindere dall’indicazione, devono essere monitorati per l’individuazione di segni e sintomi di embolia polmonare, e bisogna consigliare loro di consultare immediatamente un medico nel caso si manifestino.

Bibliografia

$11.      Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. ClinExpRheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.

$12.      Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film.

3. Lubberts E, van den Berg WB. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and collagen-induced arthritis. Adv Exp Med Biol. 2003;520:194-202.
4. Assayag D, Lee JS, King TE Jr. Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease: a review. Medicina (B Aires). 2014;74(2):158-65.