Farmacovigilanza

Depressione post-partum: Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Zulresso (brexanolone) per il trattamento della depressione post partum (PPD).

In data 19 Marzo 2019 FDA ha annunciato l’approvazione di Zulresso^® (brexanolone), per il trattamento della depressione post partum (PPD). Si tratta del primo farmaco approvato dall’FDA specificamente per la PPD.

La depressione post partum (DPP) o depressione puerperale è un disturbo che colpisce, con diversi livelli di gravità, dal 7 al 12% delle neomamme ed esordisce generalmente tra la 6ª e la 12ª settimana dopo la nascita del figlio.

La malattia si manifesta con disturbi del sonno, sbalzi d'umore, cambiamenti nell'appetito, paura di lesioni, serie preoccupazioni sul bambino, tristezza e pianto, senso di dubbio, difficoltà di concentrazione, mancanza di interesse nelle attività quotidiane, pensieri di morte e suicidio [1,2]. Tale condizione porta nel 20% dei casi al suicidio [3]. Inoltre, sono stati segnalati problemi come la paura di danneggiare il bambino (36%), il debole attaccamento a quest’ultimo (34%) e persino, in casi estremi, tentativi di suicidio infantile. [4,5]. Diversi studi hanno dimostrato che le fluttuazioni degli ormoni riproduttivi nella fase post-partum (in particolare, del principale metabolita del progesterone, l’allopregnanolone) giocano un ruolo importante nei processi fisiopatologici della DPP [6]. In particolare, si ritiene che il rapido declino dei livelli di ormoni riproduttivi che si verifica dopo il parto contribuisca allo sviluppo della depressione nelle donne sensibili.

L'allopregnanolone, un potente modulatore allosterico positivo dei recettori GABA-A sinaptici ed extra-sinaptici, ha dimostrato di avere profondi effetti sull'ansia e la depressione nei modelli animali [7].

Le concentrazioni plasmatiche di allopregnanolone aumentano contestualmente al progesterone durante la gravidanza, raggiungendo le massime concentrazioni fisiologiche nel terzo trimestre. Dopo il parto, queste concentrazioni diminuiscono bruscamente. La difficoltà dei recettori GABA-A di adattamento a tale cambiamento è stato ritenuto uno dei principali fattori di comparsa di DPP. [8]. Sebbene il fattore ormonale giochi un ruolo preponderante nella comparsa della DPP, molti altri fattori possono predisporre a tale condizione quali ad esempio stress legato agli eventi della vita quotidiana, episodi passati di depressione (non necessariamente legati alla gravidanza), e una storia familiare di disturbi dell'umore [9], tutti predittori riconosciuti di depressione maggiore nelle donne [10] sono noti anche come predittori di DPP.

Il brexanolone (SAGE 547) è uno steroide neuroattivo e un modulatore allosterico positivo dei recettori GABA-A sinaptici ed extra-sinaptici la cui efficacia è stata dimostrata in due studi clinici: il primo condotto su donne con DPP grave e il secondo su donne con DPP moderata.

In particolare, sono state arruolate 375 donne, 138 sono randomizzate per ricevere BRX90 - 90 μg/kg per h (n = 45), BRX60 - 60 μg/kg per h (n = 47) o placebo (n = 46) nello studio 1, e 108 sono randomizzate per ricevere BRX90 (n = 54) o placebo (n = 54) nello studio 2.

In tutti e due gli studi, la somministrazione di brexanolone è stata associata ad una rapida insorgenza d'azione (entro 60 h) e a risposta duratura (fino a 30 giorni dopo l'infusione). Tra i pazienti che hanno avuto una risposta a 60 ore, il 94% non ha presentato recidive dopo il 30° giorno.

Il profilo di tollerabilità è risultato coerente con l'effetto GABAergico del brexanolone che, in quanto modulatore allosterico positivo del GABA, ha determinato sonnolenza, capogiri e sedazione in circa il 30% dei pazienti. L'incidenza complessiva di eventi avversi nei gruppi trattati con il farmaco e con il placebo è risultata essere simile.

Alla luce dei risultati dei trial clinici, Zurlesso^® ha, quindi, ottenuto l’approvazione di Breakthrough Therapy, attraverso una procedura Fast Track.

La terapia con brexanolone prevede la somministrazione in infusione EV continua per un totale di 60 ore (2,5 giorni). A causa del rischio di gravi danni dovuti all’improvvisa perdita di coscienza, i pazienti devono essere monitorati per sedazione eccessiva e improvvisa perdita di coscienza e sottoposti a monitoraggio continuo della pulsossimetria. Il trattamento con Zulresso sarà disponibile solo attraverso un programma ristretto, Zulresso REMS Program, che prevede che il farmaco sia somministrato da un operatore sanitario in una struttura certificata.

Bibliografia

1. Aswathi A, Rajendiren S, Nimesh A, Philip RR, Kattimani S, Jayalakshmi D, et al. High serum testosterone levels during postpartum period are associated with postpartum depression. Asian J Psychiatr. 2015;17:85–8.
2. Norhayati MN, Hazlina NH, Asrenee AR, Emilin WM. Magnitude and risk factors for postpartum symptoms: A literature review. J Affect Disord. 2015;175:34–52.
3. Chaudron LH. Postpartum depression: What pediatricians need to know. Pediatr Rev. 2003;24:154–61.
4. Thorsteinsson EB, Loi NM, Moulynox AL. Mental health literacy of depression and postnatal depression: A community sample. Open J Depress 2014. 2014:101–11. [Google Scholar]
5. Spinelli MG. Maternal infanticide associated with mental illness: Prevention and the promise of saved lives. Am J Psychiatry. 2004;161:1548–57.
6. Schiller CE, Meltzer-Brody S, Rubinow DR. The role of reproductive hormones in postpartum depression. CNS Spectr. 2015;20:48–59.
7. Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, et al. Neurosteroids, stress and depression: potential therapeutic opportunities. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37:109–122.
8. Paoletti AM, Romagnino S, Contu R, et al. Observational study on the stability of the psychological status during normal pregnancy and increased blood levels of neuroactive steroids with GABA-A receptor agonist activity.Psychoneuroendocrinology. 2006;31:485–492.
9. Wisner KL, Stowe ZN. Psychobiology of postpartum mood disorders. Semin Reprod Endocrinol. 1997;15:77–89.
10. Swendsen JD, Mazure CM. Life stress as a risk factor for postpartum depression: current research and methodological issues. Clin Psychol Sci Pract. 2000;7:17–31.