L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha iniziato una revisione dei medicinali contenenti 5-fluorouracile, della capecitabina, del tegafur e della flucitosina.
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In data 15 Marzo 2019 EMA ha annunciato la revisione dei medicinali a base di 5-fluorouracile e dei medicinali capecitabina, tegafur e flucitosina che vengono convertiti in fluorouracile.
La revisione ha lo scopo di esaminare i metodi di screening esistenti e il loro valore nell'identificazione dei pazienti ad aumentato rischio di gravi effetti collaterali.
Il 5-fluorouracile è un agente antineoplastico analogo dell’uracile, componente dell’acido ribonucleico e trova indicazione nel trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico, gastrico, esofageo, pancreatico, del carcinoma della mammella e del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.
Dopo la conversione intracellulare nel deossinucleotide attivo, il farmaco interferisce con la sintesi del DNA bloccando la conversione dell’acido deossiuridilico in acido timidilico mediante l’enzima cellulare timidilatosintasi. Fluorouracile può, inoltre, interferire con la sintesi dell’RNA. [1]
La capecitabina è una fluoropirimidina carbammato non citotossica che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, benché generalmente ad una concentrazione inferiore. [2]
Tegafur è un profarmaco di 5-FU con buona biodisponibilità orale. In seguito a somministrazione orale tegafur viene gradualmente convertito a 5-FU in vivo, principalmente dall'attività dell'enzima CYP2A6 nel fegato. 5-FU viene metabolizzato dall'enzima epatico DPD. 5-FU viene attivato nel suo metabolita attivo, 5-fluoro-deossiuridina-monofosfato (FdUMP), mediante fosforilazione cellulare. FdUMP e il folato ridotto vengono legati alla timidilato sintasi portando alla formazione di un complesso ternario che inibisce la sintesi del DNA. Inoltre, 5-fluorouridina-trifosfato (FUTP) viene incorporata nell'RNA causando l'interruzione delle funzioni dell'RNA. [3]
La flucitosina è indicata per il trattamento della candidiasi generalizzata della criptococcosi e della cromoblastomicosi. Dopo essere stato assorbito dalle cellule patogene, viene trasformato in 5-fluoro-uracile, al quale è dovuta l'attività antimicotica. [4]
La principale tossicità del 5-fluorouracile e dei suoi profarmaci deriva da un’alterazione del funzionamento dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) necessario per la sua degradazione. Esiste, infatti, una grande eterogeneità individuale dell’attività enzimatica potendo variare fino a 8-21 volte. Pazienti con bassa attività enzimatica per la DPD non sono in grado di inattivare con efficienza il 5-FU con il risultato di una maggiore biodisponibilità del farmaco che può causare gravi tossicità ematologiche, neurologiche e gastrointestinali.
Sono stati evidenziati molti polimorfismi a singolo nucleotide nella complessa struttura del gene DPD responsabili di un inefficiente metabolismo del farmaco con conseguente aumento del rischio di tossicità grave anche potenzialmente fatale; tra essi il più frequente è la mutazione puntiforme G→A in un sito di splicing dell’esone 14 (IVS14+ 1G>A), che risulta essere implicata del corretto splicing dell’esone 14. Se è presente questa sostituzione nucleotidica comporta la perdita dell’esone stesso e la formazione di un prodotto proteico incompleto e privo di attività enzimatica.
Sebbene un’alta percentuale delle tossicità da 5-FU osservate possano essere dovute a deficienze enzimatiche distinte dalla DPD ed esistano numerose mutazioni del gene DPD che possono portare all’assenza totale di attività enzimatica, la presenza di questa variante allelica (conosciuta anche come allele DPYD*2A) è presente in circa 1% della popolazione generale e rende conto di circa il 50% di tutte le deficienze di DPD. Inoltre, per causare insufficienza enzimatica e tossicità da 5-FU, è sufficiente la presenza della sostituzione solo su uno dei possibili alleli.
L’elevato accumulo di 5-fluorouracile può portare a effetti collaterali gravi e potenzialmente letali quali neutropenia, neurotossicità, grave diarrea e stomatite.
Per questi motivi lo screening per questo polimorfismo in soggetti che necessitano di un trattamento chemioterapico a base di 5-FU può risultare di particolare interesse nella pratica clinica oncologica.
Le attuali informazioni sul prodotto per la maggior parte di questi farmaci riportano che essi non devono essere utilizzati in pazienti con deficit di DPD completo. Il test genetico per il deficit di DPD è raccomandato per la maggior parte dei medicinali usati nel trattamento del cancro, ma lo screening sistematico per il deficit di DPD prima di iniziare il trattamento non è obbligatorio. Inoltre, sono stati pubblicati di recente nuovi dati sui test genetici e altri metodi di screening della DPD che possono influire sulle raccomandazioni attuali.
L'EMA valuterà ora i dati disponibili sui metodi di screening esistenti per rilevare il deficit di DPD e raccomanderà se siano necessarie modifiche al modo in cui questi medicinali sono utilizzati al fine di garantirne un uso più sicuro.
Bibliografia
1. RCP Fluorouracile Hospira 50 mg/1 ml Soluzione Iniettabile per uso Endovenoso disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_002857_034316_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
2. RCP Xeloda (capecitabina) disponibile su: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xeloda-epar-product-information_it.pdf
3. RCP Teysuno disponibile su: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20161111136083/anx_136083_it.pdf
4. RCP Ancotil (flucitosina) disponibile su: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000020_024753_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
