Porpora trombotica trombocitopenica acquisita (aTTP): la Food and Drug Administration (FDA) approva la prima terapia per il trattamento di pazienti adulti.
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In data 06 Febbraio 2019 la FDA ha approvato Cablivi (caplacizumab-yhdp), il primo farmaco per il trattamento dei pazienti adulti affetti da aTTP.
L’aTTP è una patologia autoimmune della coagulazione del sangue, rara e potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da occlusioni microvascolari e conseguentemente trombocitopenia, anemia emolitica, ischemia tissutale e disfunzione d'organo [1]. È causata da una grave carenza di ADAMTS13 (una metalloproteinasi che scinde il fattore von Willebrand) dovuta della presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13. La carenza di attività di ADAMTS13 porta ad un accumulo di multimeri di fattore von Willebrand ultra-grandi nel sangue, che si legano alle piastrine e, quindi, portano alla formazione di microtrombi ricchi di piastrine nella microvascolarizzazione. La terapia standard per il trattamento della TTP include lo scambio plasmatico fino alla normalizzazione della conta piastrinica oltre alla concomitante somministrazione di farmaci immunosoppressori (ad es. Corticosteroidi e/o rituximab).
Alcune condizioni quali lo stress fisico (ad esempio da chirurgia), infezioni, assunzione di farmaci o lo stato gravidico possono far precipitare la malattia. L'incidenza annuale di TTP è stimata fino a 1/250.000 con un rapporto tra femmine e maschi pari a 3:1.
Caplacizumab (Cablivi) è un'immunoglobulina umanizzata a domino variabile che ha come bersaglio il fattore di von Willebrand. Il farmaco agisce prendendo di mira il dominio A1 del fattore di von Willebrand, inibendo l'interazione tra il fattore di von Willebrand e le piastrine e, quindi, prevenendo l'adesione piastrinica [2]. Nei modelli preclinici di aTTP, è stato dimostrato che caplacizumab ha come obiettivo il dominio A1 del fattore von Willebrand, impedendo il suo legame con il recettore della glicoproteina piastrinica Ib-IX-V e inibendo l'interazione tra il fattore di von Willebrand e le piastrine [3,4].
Caplacizumab ha ricevuto la sua prima approvazione nell'UE per il trattamento di adulti che hanno avuto un episodio di TTP, in concomitanza con scambio plasmatico.
L’approvazione di caplacizumab per il trattamento degli adulti affetti da aTTP fa seguito ai risultati di uno studio clinico di fase III (HERCULES) in cui i pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento giornaliero con caplacizumab 10 mg (n=72) o placebo (n= 73) in aggiunta allo scambio plasmatico giornaliero e al trattamento immunosoppressivo con corticosteroidi [5]. Se dopo 30 giorni di trattamento si sono verificati casi di malattia ancora in corso (attività del ADAMTS13 soppressa), è stata incoraggiata l'estensione del trattamento fino a 4 settimane. L'endpoint primario era il tempo di risposta alla conta piastrinica, che era definito come una conta piastrinica iniziale ≥ 150 × 109/L con successiva interruzione dello scambio plasmatico giornaliero entro 5 giorni.
Al termine dello studio è stata osservata una significativa riduzione del tempo di risposta alla conta piastrinica nei pazienti trattati con caplacizumab 10 mg al giorno rispetto al placebo (tasso di normalizzazione della conta piastrinica 1,55; IC 95% 1,10-2,20 vs placebo; p = 0,0099) [3, 9]. Il trattamento con Caplacizumab 10 mg ha anche determinato una riduzione significativa dell'incidenza dell'endpoint composito di morte correlata al TTP, recidiva di un PTT (inclusa esacerbazione e recidiva) o di comparsa di 1 evento tromboembolico maggiore durante il periodo di trattamento dello studio rispetto al placebo (tasso di incidenza 12,7 vs 49,3%, corrispondente a una riduzione del 74%; p <0,0001). Una riduzione significativa dell'incidenza di una recidiva di PTT è stata osservata con caplacizumab 10 mg durante il periodo di studio complessivo (12,7 vs 38,4%, corrispondente a una riduzione del 67%; p <0,001) [5].
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, gli effetti indesiderati più comuni correlati al trattamento con Cablivi sono stati episodi di sanguinamento (del naso o delle gengive) e cefalea.
Bibliografia
$11. European Medicines Agency. Cablivi (caplacizumab): EU assessment report. 2018. http://www.ema.europa.eu/ema/. Accessed 13 Jun 2018.
$12. European Medicines Agency. Cablivi (caplacizumab): summary of product characteristics. 2018. http://www.ema.europa.eu. Accessed 7 Sept 2018.
$13. Callewaert F, Roodt J, Ulrichts H, et al. Evaluation of efficacy and safety of the anti-VWF nanobody ALX-0681 in a preclinical baboon model of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012;120(17):3603–3610.
$14. 7. Ulrichts H, Silence K, Schoolmeester A, et al. Antithrombotic drug candidate ALX-0081 shows superior preclinical efficacy and safety compared with currently marketed antiplatelet drugs. Blood. 2011;118(3):757–765.
$15. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al. Results of the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 HERCULES study of caplacizumab in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura [abstract no. LBA-1 plus presentation] Blood. 2017;130:1.
