Farmacovigilanza

Cefepime: nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sul rischio di reazioni avverse neurologiche gravi, in particolare in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi diff

In data 28/11/2018 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante circa il rischio di reazioni avverse neurologiche gravi, in particolare in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi differenti da quelle consigliate di cefepime.

Il cefepime è un antibiotico beta-lattamico indicato per il trattamento per il trattamento delle infezioni moderate e gravi determinate da batteri sensibili, fra cui le infezioni dell’apparato respiratorio e le infezioni (complicate e non complicate) del tratto urinario inferiore e superiore, le infezioni della cute e dei tessuti molli, le infezioni intra-addominali, comprese le peritoniti e le infezioni biliari, per il trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o è sospettata di essere associata, ad una delle infezioni sopra elencate, compresi gli episodi febbrili in pazienti immunocompromessi.

Cefepime in monoterapia è indicato, inoltre, per il trattamento empirico di episodi febbrili in pazienti neutropenici. In pazienti neutropenici ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio: pazienti sottoposti recentemente a trapianto di midollo osseo, con ipotensione all’esordio, con sottostante patologia ematologica maligna o con grave e prolungata neutropenia), può non essere appropriata una monoterapia antimicrobica.

Cefepime è indicato, inoltre, nei bambini per il trattamento della meningite cerebrospinale sostenuta da germi sensibili e per il trattamento delle infezioni causate da uno o più ceppi batterici sensibili, aerobi ed anaerobi.

In ultimo cefepime è indicato nella profilassi chirurgica nei pazienti sottoposti a chirurgia intra-addominale. Il meccanismo d'azione, paragonabile a quello di tutte le altre cefalosporine, si concretizza attraverso l'inibizione della reazione di transpeptidazione, utile alla formazione di cross-linking tra le molecole di peptidoglicano ed al mantenimento delle proprietà strutturali della parete batterica. 
Tali modifiche si traducono in una bassa resistenza della parete batterica al gradiente osmotico ed alla conseguente morte del microrganismo.

Per quanto concerne il profilo farmacocinetico, come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) [1], l’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale, soprattutto per filtrazione glomerulare. La concentrazione urinaria di cefepime immodificato costituisce circa l’85% della dose. Pertanto, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di cefepime che sia la stessa per tutti i pazienti ma di modificare la dose somministrata in base alla funzionalità renale in particolare appena la clearance della creatinina dei pazienti scende al di sotto o è pari a 50 mL/min in particolare nei pazienti con insufficienza renale.

In particolare, la dose di mantenimento raccomandata nei pazienti con insufficienza renale deve essere la seguente:

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, circa il 68% della quantità totale di cefepime presente nell'organismo all'inizio della dialisi è eliminato nell’arco di 3 ore. Per questi pazienti, il modello farmacocinetico indica che è necessaria una riduzione del dosaggio. I pazienti che ricevono cefepime e che allo stesso tempo siano sottoposti ad emodialisi devono ricevere il dosaggio seguente: una dose di carico da 1 g il primo giorno di terapia e, successivamente, 500 mg di cefepime al giorno per tutte le infezioni, fatta eccezione per la neutropenia febbrile, che richiede 1 g al giorno. Nei giorni di dialisi il cefepime deve essere somministrato immediatamente dopo di essa. Quando possibile, il cefepime deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.

Per quanto concerne il profilo di tollerabilità, sono stati riportati casi di neurotossicità specialmente in pazienti con insufficienza renale.

Sonck et al. [2]. hanno condotto una revisione di 8 casi di pazienti che hanno assunto cefepime e hanno sviluppato disturbi neurologici. In particolare, gli autori riportano che tutti e 8 i pazienti hanno sviluppato riduzione dello stato di coscienza, confusione, agitazione, afasia globale, mioclono, corea-atetosi, convulsioni e coma. La latenza, cioè il periodo tra l'inizio del trattamento e il deterioramento neurologico, era di 4,75 ± 2,55 giorni (intervallo: 1-10 giorni). Tutti i pazienti sono deceduti 17 ± 14,7 giorni (intervallo: 1-42 giorni) dopo essere diventati sintomatici. Cinque pazienti hanno sviluppato un "tableau" neurologico con afasia globale. Tre pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico dopo l'interruzione di cefepime. L'elettroencefalogramma rivelava una diffusa attività ad onde lente (delta) e attività di onde acustiche trifasiche. Questi risultati confermano la possibile neurotossicità del trattamento con cefepime in pazienti con insufficienza renale. In nessuno dei pazienti deceduti è stato possibile dimostrare la relazione causale tra neurotossicità e mortalità. Tuttavia, quando un paziente trattato con cefepime sviluppa deterioramento neurologico o afasia, è necessario essere consapevoli della potenziale neurotossicità di cefepime e il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Secondo quanto riportato nella Nota Informativa durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati gravi eventi avversi neurologici quali encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza che hanno incluso confusione, allucinazioni, stupore, e coma), mioclono, convulsioni (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale e la maggior parte di questi si è verificata nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti anziani che avevano assunto dosi superiori a quelle raccomandate nell’RCP.In generale, i sintomi di neurotossicità sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:

• Dosi inappropriate di cefepime possono causare eventi avversi neurologici gravi in pazienti con insufficienza renale

• La maggior parte dei casi di neurotossicità si è verificata in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi al di sopra di quelle consigliate, in particolare nei pazienti anziani. Tuttavia, sono stati segnalati casi verificatisi in pazienti con funzionalità renale normale e che ricevevano dosi superiori a quelle raccomandate.

• In generale, i sintomi di neurotossicità sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

• In pazienti con disfunzione renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), è necessario un aggiustamento del dosaggio.

• • In caso di uso concomitante di farmaci potenzialmente nefrotossici come aminoglicosidi e potenti diuretici è necessario controllare attentamente la funzione renale.

• In caso di disturbi neurologici o di peggioramento degli stessi, si può sospettare un sovradosaggio di cefepime; la diagnosi può essere confermata dalle concentrazioni plasmatiche di cefepime.

AIFA, inoltre, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia

1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Cefepim. https://farmaci.torrinomedica.it/cepim/#SP1

2. Sonck J, Laureys G, Verbeelen D. The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2008 Mar;23(3):966-70.