Nota informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA)sul rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta connessi all’uso dei fluorochinoloni.

In data 26 Ottobre 2018 è stata pubblicata sul portale dell’AIFAuna Nota Informativa Importantecirca il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta a seguito dell’utilizzo dei fluorochinoloni.

I fluorochinoloni rimangono tra gli antibiotici più comunemente utilizzati a livello globale [1].

Tutti i composti chinolonici inibiscono l'azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi; l'enzima girasi e la topoisomerasi IV; entrambi sono coinvolti nell'isomerizzazione spaziale dell'alfa-elica (DNA girasi) e nel mantenimento della separazione tra il filamento stampo e il filamento inerte nel processo di replicazione batterica. La DNA girasi o la topoisomerasi IV tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendolo grazie ad un attacco nucleofilo sull'ossidrile tirosinico del ponte diesterico, lo avvolgono in senso levogiro e poi risaldano il filamento.

Nei batteri Gram positivi interagisce specificamente con la topoisomerasi IV che separa i due filamenti di DNA nella fase di replicazione.

Uno dei principali problemi correlati all’assunzione dei fluorochinoloni è la rottura del tendine di Achille.

La tendinite da fluorochinoloni è un effetto di classe noto di cui molto si può trovare in letteratura [2,3]. Questa reazione avversa è relativamente rara con un eccesso di rischio stimato in 3,2 casi per 1.000 pazienti/anno [4].

L'aneurisma e la dissezione dell’aorta sono eventi rari, che si verificano con un'incidenza di circa 3-30 su 100.000 persone all'anno. I fattori che aumentano il rischio includono storia familiare di aneurisma, pre-esistente aneurisma aortico o dissezione aortica, sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos di tipo vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, malattia di Behçet, ipertensione e aterosclerosi.

Recentemente sono stati pubblicati 3 studi epidemiologici [1,5,6] che riportano un aumento di circa due volte del rischio di tali eventi avversi, specialmente nei pazienti anziani, in seguito all’esposizione ai fluorochinoloni rispetto ai pazienti che assumono altri farmaci o antibiotici.

Il primo studio, pubblicato da Danem et. al. [1], riporta i risultati di uno studio di coorte longitudinale.

Lo studio ha arruolato pazienti anziani compivano 65 anni tra il 1 aprile 1997 e il 31 marzo 2012 e sono stati seguiti fino all'outcome primario, alla morte o alla fine del follow-up (31 marzo 2014). Le prescrizioni di fluorochinoloni sono state misurate come una covariata che varia nel tempo, con pazienti considerati a rischio durante e per 30 giorni dopo un ciclo di trattamento.

Lo studio ha arruolato in totale 1744360, di cui 657 950 (38%) hanno ricevuto almeno un fluorochinolone durante il follow-up, pari a 22380515 giorni di trattamento. 37338 (2,1%) pazienti hanno presentato rottura del tendine di Achille, 3246 (0,2%) pazienti hanno presentato distacchi retinici e 18391 (1,1%) pazienti hanno oresentato aneurisma a dell’aorta. Gli eventi avversi gravi associati al collagene sono stati più comuni durante il trattamento con fluorochinoloni rispetto al periodo di controllo, comprese rotture tendinee (0,82 vs 0,26 / 100-persona anni, p <0,001), distacchi retinici (0,03 vs 0,02 / 100-persona-anni, p = 0,003) e aneurismi aortici (0,35 vs 0,13/100-persona-anni, p <0,001). I fluorochinoloni sono stati associati ad un aumento del rischio di rottura del tendine (HR 3,13, IC 95% da 2,98 a 3,28, HR aggiustato 2,40, IC 95% 2,24-2,57) e un aumentato rischio di aneurismi aortici (HR 2,72, IC 95% 2,53-2,93 ; aggiustato HR2.24, IC 95% da 2,02 a 2,49). Gli autori concludono, quindi, che i fluorochinoloni sono associati a rottura del tendine di Achille e ad aneurisma dell’aorta.

Il secondo studio, condotto da Lee et. al. [5], ha riportato i risultati di un'analisi caso-controllo in cui sono stati arruolati 1 milione di pazienti osservati longitudinalmente da gennaio 2000 a dicembre 2011. I pazienti sono stati identificati come quelli ospedalizzati per aneurisma aortico o dissezione dell’aorta. Un centinaio di pazienti di controllo sono stati abbinati per ciascun caso in base all'età e al sesso. Lo studio ha riscontrato che l'uso corrente di fluorochinoloni era associato ad un aumento del rischio di aneurisma o dissezione aortica (rate ratio [RR], 2,43, IC 95%, 1,83-3,22). L'analisi di sensibilità focalizzata sull'aneurisma aortico e la dissezione che richiedevano un intervento chirurgico ha anche dimostrato un aumento del rischio associato all'uso corrente di fluorochinoloni, ma l'aumento non era statisticamente significativo (RR aggiustato per il punteggio di propensione, 2,15, IC 95%, 0,97-4,60).

Gli autori concludono che l'uso di fluorochinoloni è stato associato ad un aumentato rischio di aneurisma aortico e dissezione. Nonostante questi eventi siano considerati rari, i medici dovrebbero essere consapevoli di questo possibile rischio di sicurezza associato alla terapia con fluorochinoloni.

Il terzo studio, descritto da Pasternak et al. [6], ha riportato i risultati di uno studio di coorte in cui sono stati arruolati 360088 pazienti trattati con fluorochinoloni. Entro il periodo di rischio di 60 giorni, il tasso di aneurisma aortico o di dissezione era di 1,2 casi per 1000 anni di età tra gli utilizzatori di fluorochinoloni e 0,7 casi per 1000 anni di età tra gli utilizzatori di amoxicillina. L'uso di fluorochinoloni era associato ad un aumentato rischio di aneurisma o dissezione aortica (hazard ratio 1,66 (intervallo di confidenza al 95% da 1,12 a 2,46), con una differenza assoluta stimata di 82 (intervallo di confidenza al 95% da 15 a 181) casi di aneurisma o dissezione aortica in 60 giorni ogni milione di pazienti trattati. In un'analisi secondaria, l'hazard ratio era di 1,90 (1,22-2,96) per aneurisma aortico e 0,93 (0,38-2,29) per dissezione aortica.

Uno studio non-clinico in un modello murino [7] riporta, invece, che la ciprofloxacina aumenta la suscettibilità alla dissezione e alla rottura aortica.

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importante:

$1Ø  I fluorochinoloni per uso sistemico e inalatorio possono aumentare il rischio di aneurisma e

dissezione dell’aorta, in particolare nelle persone anziane.

$1Ø  Nei pazienti a rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, i fluorochinoloni devono essere utilizzatisolo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso inconsiderazione altre opzioni terapeutiche.

$1Ø  Le condizioni che predispongono all'aneurisma e alla dissezione dell’aorta comprendono una storiafamiliare di aneurisma, aneurisma aortico o dissezione aortica pre-esistente, sindrome di Marfan,sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, malattia diBehçet, ipertensione e aterosclerosi.

$1Ø  I pazienti devono essere allertati del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta e devono essereinvitati a cercare assistenza medica immediata in pronto soccorso in caso di improvviso e severodolore addominale, toracico o alla schiena.

AIFA, inoltre, coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

La segnalazione di inefficacia terapeutica da antibiotici, che costituisce l’effetto ultimo del fenomeno dell’antibiotico-resistenza, rappresenta uno strumento semplice ed economico ma al contempo utile e funzionale per quantificare e controllare l’uso degli antibiotici e, indirettamente, valutare e monitorare l’andamento del fenomeno dell’antibiotico-resistenza.

   

  

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