Chinoloni e fluorochinoloni: il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) limitarne l’uso di due classi a causa di rischi per la salute.

In data 8 Ottobre 2018, il PRAC ha raccomandato la restrizione all’uso chinolonici e fluorochinolonici. Tale limitazione fa seguito ai risultati di una revisione del profilo di tollerabilità che ha evidenziato la comparsa di eventi avversi di lunga durata e potenzialmente invalidanti a seguito dell’utilizzo di tali farmaci.

I fluorochinoloni rimangono tra gli antibiotici più comunemente usati a livello globale con circa 30 milioni di prescrizioni ambulatoriali che vengono rilasciate ogni anno solo negli Stati Uniti [1].

Tutti i composti chinolonici inibiscono l'azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi; l'enzima girasi e la topoisomerasi IV; entrambi sono coinvolti nell'isomerizzazione spaziale dell'alfa-elica (DNA girasi) e nel mantenimento della separazione tra il filamento stampo e il filamento inerte nel processo di replicazione batterica. La DNA girasi o la topoisomerasi IV tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendolo grazie ad un attacco nucleofilo sull'ossidrile tirosinico del ponte diesterico, lo avvolgono in senso levogiro e poi risaldano il filamento.

Uno dei principali problemi correlati all’assunzione dei fluorochinoloni è la tendinopatia con rottura del tendine di Achille [2]. In particolare, è stato dimostrato che tale evento avverso potrebbe essere correlato a meccanismi di stress ossidativo e tossicità mitocondriale. Tale meccanismo spiegherebbe anche la comparsa di altri eventi avversi a carico della muscolatura, del sistema nervoso centrale e periferico e dell’apparato gastroenterico [3-9]. Una delle caratteristiche distintive della tendinopatia indotta dai fluorochinoloni è un periodo di latenza considerevole tra l'inizio del trattamento e l'insorgenza di sintomi [10] e ciò potrebbe essere dovuto ad una tossicità mitocondriale e citotossicità ritardata [11].

Per quanto concerne gli eventi avversi a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC), è noto che gli eventi avversi correlati al SNC sono più elevati in associazione all'uso di chinoloni rispetto all'uso di altri antimicrobici sistemici [2] e sono al secondo posto delle reazioni avverse più comuni indotte da fuolochinoloni con un incidenza che va dall’1% al 3,3%. I sintomi più comunemente riportati includono cefalea, vertigini e sonnolenza. Questi di solito si verificano il primo giorno di trattamento e si risolvono dopo l’interruzione della terapia farmacologica. Altri eventi, meno comunemente riportati includono agitazione, delirio, confusione/encefalopatia, psicosi organica acuta, convulsioni e visione anormale [12, 13]. Le crisi convulsive sono state riportate più frequentemente tra individui predisposti a crisi epilettiche, traumi cerebrali e anossia [13]. È importante sottolianere che gli eventi avversi a carico del SNC sono evitabili in larga misura conoscendo le caratteristiche del farmaco ed eventuali comorbidità del paziente. Alcuni studi hanno dimostrato che il sostituente C-7 sul nucleo del chinolone, in particolare pirrolidina o piperazina, svolge un ruolo importante nella comparsa degli effetti sul SNC [14]. In particolare, l'azione eccitatoria sul CNS è connessa all’inibizione del legame dell’acido gamma amino butirrico (GABA) al proprio recettore. Questo meccanismo è anche condiviso dagli antibiotici betalattamici [15].

La natura del sostituente C-7 può anche determinare l'interazione con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e teofillina e ciò può potenzialmente aumentare la probabilità di comparsa di convulsioni. Altri recettori eventualmente coinvolti negli effetti eccitatori sul SNC includono il recettore dell’N-metil-D-aspartato, dell’adenosina e recettori leganti gli aminoacidi, mentre alcuni studi hanno suggerito anche effetti sui recettori della dopamina e degli oppioidi. [16].

Alla luce di ciò il PRAC raccomanda che i fluorochinolonici ancora in commercio non siano utilizzati per trattare infezioni che potrebbero migliorare senza alcun trattamento, oppure per trattare infezioni non gravi (come quelle della gola), per prevenire la diarrea del viaggiatore o le infezioni ricorrenti del tratto urinario inferiore (infezioni delle urine che non si estendono oltre la vescica), per il trattamento di infezioni lievi o moderatamente gravi, a meno che non si possano usare altri medicinali antibatterici comunemente raccomandati per queste infezioni. Il PRAC raccomanda, inoltre, che questi medicinali siano utilizzati con cautela specialmente nei pazienti anziani e nei pazienti che hanno subito trapianto di organi o quelli che sono stati trattati con corticosteroidi per uso sistemico. Questi pazienti sono a più alto rischio di danni ai tendini.

Bibliografia

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