Interleuchina (Il)- 33: scoperto il suo ruolo chiave nelle malattie infiammatorie croniche intestinali.

L’interleuchina-33 ha un ruolo chiave nel trattamento delle malattie croniche intestinali, in particolare nella rettocolite ulcerosa e nel morbo di Crohn. È quanto emerge da uno studio condotto da Lopetuso et al. e coordinato dal Prof. Gasbarrini - direttore Area Gastroenterologia ed Oncologia medica della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Irccs - Università Cattolica di Roma - pubblicato sulla prestigiosa rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), il morbo di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC) sono disturbi cronici recidivanti ad eziologia sconosciuta.

L'incidenza della colite ulcerosa (UC) e della malattia di Crohn (CD) è complessivamente aumentata in Europa passando da 6,0 per 100.000 anni-persona per la UC e 1,0 per 100.000 anni-persona per la CD nel 1962 a 9,8 per 100.000 persone-anno e 6,3 ogni 100.000 anni-persona nel 2010, rispettivamente. La più alta incidenza di IBD si trova sulle isole Faroe [1]. Il trattamento delle malattie intestinali croniche infiammatorie è notevolmente cambiato negli ultimi anni. In particolare, è stato visto che regimi dietetici particolari non portano a un miglioramente significativo della sintomatologia, mentre il trattamento con nuovi farmaci e l’utilizzo di nuove tecniche chirurgiche hanno permesso di migliorare notevolmente la qualità della vita dei pazienti affetti da tali patologie.

I farmaci attualmente utilizzati per il trattamento delle IBD sono:

$1·         acido 5-aminosalicilico (5-ASA, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, balsalazide, asacol, pentasa),

$1·         corticosteroidi (adatti nelle riacutizzazioni quando gli ASA non sono indicati, non adatti nel mantenimento),

$1·         farmaci immunomodulatori (azatioprina, metotrexato, ciclosporina),

$1·         farmaci anticitochine (anticorpi anti-TNF: infliximab, certolizumab e adalimumab. Ac anti-interleuchina, Ac contro l’adesione di molecole leucocitarie: natalizumab),

$1·         antibiotici (come metronidazolo e ciprofloxacina, rifaximina),

$1·         probiotici (Escherichia coli, Lactobacillus, Saccharomyces non patogeni).

Un recente studio [2] ha dimostrato che l’interleuchina (Il)-33 ha un importante ruolo nel processo protettivo e di rigenerazione della parete intestinale.

Le interleuchine sono una famiglia di proteine secrete dalle cellule del sistema immunitario e/o dalle cellule endoteliali ed epiteliali e giocano un ruolo fondamentale nel complesso processo di risposta immunitaria.

Ad oggi sono state individuate 35 diverse interleuchine, ognuna di queste con una specifica funzione.

Il ruolo dell’interleuchina-33 nelle malattie croniche intestinali era già noto da tempo, ma gli studi fino ad ora pubblicati in letteratura [3-5] mostravano risultati contraddittori, suggerendo sia funzioni patogene che protettive.

A differenza degli studi precedentemente pubblicati, Lopetuso et. al. si sono concentrati sul ruolo funzionale dell’IL-33 e del suo recettore ST2 su un modello murino diostrando che durante la colite acuta l'assenza di IL-33 o ST2 impedisce il processo di guarigione, mentre la somministrazione di IL-33 esogena accelera drammaticamente la riparazione dell'epitelio con miglioramento dell'infiammazione del colon. Gli autori hanno, quindi, documentato che l’IL-33 stimola l'espressione di una rete di microRNA (miR) nella linea delle cellule epiteliali intestinali del colon Caco2 (IEC), in particolare miR-320, che risulta fortemente espresso nelle cellule epiteliali isolate dall'intestino degli animali con colite trattati con Il-33. Inoltre, lo studio ha mostrato che utilizzando cellule intestinali in provetta prive di miR-320A, vi è il blocco della riparazione cellulare nonostante la somministrazione di Il-33.

«La mancanza di Il-33 o del suo recettore TT2» aggiunge il Prof. Gasbarrini, coordinatore dello studio, «impedisce il completamento del processo di guarigione mucosale dopo un danno infiammatorio. Invece, la somministrazione terapeutica (esogena) di Il-33 durante la fase di riparazione del danno mucosale è in grado di accelerare pesantemente la formazione di nuovo epitelio (riepitelizzazione) e la guarigione, con un concomitante miglioramento dell'infiammazione intestinale. Il prossimo passo della ricerca, dunque, sarà valutare come varia il comportamento di questo asse nell'uomo in risposta agli agenti immunomodulanti attualmente in commercio. Ci si aspetta che tale asse funzioni meglio nei pazienti che rispondono maggiormente alle terapie disponibili, per cui in futuro potremmo sfruttare questa molecola non solo come possibile target di innovativi farmaci biotecnologici, ma anche come marker di risposta mucosale precoce ai farmaci».

Bibliografia

$11)      Burisch J, Munkholm P. The epidemiology of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2015 Aug;50(8):942-51. doi: 10.3109/00365521.2015.1014407. Epub 2015 Feb 17. Review.

$12)      Lopetuso LR, De Salvo C, Pastorelli L, Rana N, Senkfor HN, Petito V, Di Martino L, Scaldaferri F, Gasbarrini A, Cominelli F, Abbott DW, Goodman WA, Pizarro TT. IL-33 promotes recovery from acute colitis by inducing miR-320 to stimulate epithelial restitution and repair. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Sep 17. pii: 201803613.

$13)      Zhao J, Zhao Y. Interleukin-33 and its Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases. Crit Rev Immunol. 2015;35(6):451-61.

$14)      Hodzic Z, Schill EM, Bolock AM, Good M. IL-33 and the intestine: The good, the bad, and the inflammatory. Cytokine. 2017 Dec;100:1-10.

$15)      Tu L, Chen J, Xu D, Xie Z, Yu B, Tao Y, Shi G, Duan L. IL-33-induced alternatively activated macrophage attenuates the development of TNBS-induced colitis. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):27704-27714.

   

  

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